15-02-2008, 03:59 PM
A/ DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS
Le système immunitaire peut être le siège d'un défaut de fonctionnement en rapport soit avec des anomalies génétiques (déficits immunitaires primitifs), soit avec des facteurs externes (déficits immunitaires secondaires). Les déficits héréditaires correspondent à des anomalies de gènes et ressemblent souvent à ceux observés chez des souris knock out. Ces déficits spontanés chez l'homme et l'utilisation des souris knock out sont très utiles pour comprendre la physiologie du système immunitaire.
Chez un très jeune enfant plusieurs événements doivent alerter le médecin et faire envisager un déficit immunitaire :
* infections persistantes, récurrentes et/ou à germes opportunistes : pneumocystose, nocardiose, candidoses généralisées, rougeole fulminante, infections par EBV, CMV...
* des complications post-vaccinales : vaccine ou bécégite généralisée
* des complications post-transfusionnelles : GVH (mortelles) provoquée par les lymphocytes dans le sang transfusé
Ces constatations sont d'autant plus évocatrices qu'il existe des antécédents familiaux de maladies auto-immunes : lupus, PR.
Devant de tels tableaux cliniques, il faut faire pratiquer des tests permettant d'évaluer le fonctionnement du système immunitaire :
* numération et formule
* dosage des différentes classes d'immunoglobulines
* dosage de C2, C3, C4 et CH50
* intradermoréaction à la candidine, à la tuberculine
* profils lymphocytaires avec quantification des CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD20, CD56
* tests de prolifération lymphocytaire en présence d'alloantigènes, de mitogènes.
La classification des DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS est la suivante :
* déficits de l'immunité cellulaire (surtout des T)
* déficits de l'immunité humorale
* déficits divers
* déficits en complément
* déficit des polynucléaires
I-DEFICITS DE L'IMMUNITE CELLULAIRE
Il s'agit de déficits en lymphocytes T, associés ou non à un déficit en lymphocyte B. Ces déficits T s'accompagnent d'une sensibilité plus grande et à de plus nombreux aux agents pathogènes que les déficits de l'immunité humorale.
Les critères pour le diagnostic comprennent généralement :
* des infections sévères dés la toute petite enfance.
* une lymphocytopénie.
* de profondes anomalies des tests explorant l'immunité à médiation cellulaire (tests d'hypersensibilité cutanée, tests de stimulation des lymphocytes)
* déficit partiel ou total de la réponse humorale
On parle donc de déficits immunitaires combinés sévères (en anglais Severe Combined Immunodeficiency disease : SCID) (chez les jeunes enfants, il faut les différencier de l'infection par le HIV).
On distingue les SCID typiques à la symptomatologie très sévère et de très mauvais pronostic, des SCID atypiques de gravité variable, parfois transitoires, dus à une immaturité du système immunitaire.
I-1. SCID typiques
En France, leur fréquence est estimée à 1 pour 10.000 naissances, leur principale conséquence est la survenue d'infections nécessitant l'hospitalisation lors des premiers mois de la vie. En l'absence de traitement de type greffe de moelle osseuse, leur évolution est fatale dans l'année.
Sur le plan histologique, les SCID sont caractérisés par une profonde hypoplasie des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que du thymus (absence de thymocytes et défaut de différenciation des cellules épithéliales thymiques). La greffe de moelle osseuse permet corriger ces anomalies en quelques semaines.
I-1.1./ SCID sans lymphocytes T et B ou SCID avec RadioSensibilité (SCID-RS)
Les patients atteints de SCID typiques sont dépourvus de lymphocytes T et B (activité adénosine déaminase détectable), et n'effectuent pas de recombinaison VDJ des TcR et BcR transmissible comme un caractère autosomique récessif. Ce syndrome fait penser à la maladie des souris SCID. Cependant l'anomalie chez la souris porte sur la kinase dépendant de l'ADN qui se lie à l'extrémité des coupures des doubles brins survenant au cours des réarrangements. Chez l'homme, les mutations portent sur le gène ARTEMIS (chromosome 10) qui code pour une protéine de réparation de l'ADN. Le résultat est une absence de recombinaison et un blocage de la différenciation des B et T (tableau XII- I).
I-1.2./ Syndrome d'OMENN et/ou SCID avec cellules NK (tableau XII-II)
-a- Description clinique
SCID rare dont le tableau clinique est voisin de la GvH chronique avec érythrodermie sévère, diarrhée, infiltration massive de la peau par des lymphocytes T CD4+ oligoclonaux. Il est habituellement fatal pendant la première année de la vie par complications de type anasarque par fuite protéique ou sepsis d'origine cutanée.
-b- Biologie
* Ganglions aplasiques infiltrés de macrophages et présentant de profondes modifications architecturales qui ne permettent plus de reconnaître la limite corticale/paracorticale.
* Hyperéosinophilie avec hyper IgE.
* Hypergammaglobulinémie sans Ac
* Faible réponse lymphocytaire aux mitogènes
* Répertoire T restreint et absence de B
-c- Génétique
La transmission est autosomique récessive. Au début, la maladie était interprétée comme une réaction GVH secondaire due aux lymphocytes de la mère (mais les lymphocytes T ne sont pas d'origine maternelle). En fait, il existe des mutations portant sur les gènes RAG1 ou parfois RAG2 qui diminuent, sans supprimer, les recombinaisons VDJ. Le complexe séquence signal de recombinaison protéine RAG1- protéine RAG2 serait instable. Il y aurait moins de 1% de recombinaison par rapport à la normale dans le SCID-RS et de 1 à 25% dans le syndrome d'Omenn (tableau XII-I).
-d- Traitement
La greffe de moelle est l'unique perspective thérapeutique avec pour l'instant des résultats partiellement satisfaisants (Isolement dans des enceintes stériles). La ciclosporine peut être utilisée pour le contrôle de l'hyper-réactivité T oligoclonale.
I-1.3./ SCID avec lymphocytes B (tableau XII-II)
* SCID lié à l'Xq13.1
C'est le phénotype le plus fréquent (50%) qui est récessif lié à l'X. La maladie est en rapport avec une mutation du gène codant pour la chaîne g (CD132) commune aux IL2R, IL4R, IL7R, IL9R et IL15R. Elle est caractérisée par une absence de lymphocytes T (surtout due à un défaut en IL7R) et NK (surtout due à l'IL15R) matures dans le sang, alors que les lymphocytes B sont présents, souvent en grand nombre. Il y a un défaut primaire de maturation des lymphocytes T, mais en plus un défaut de réponse des B mémoires.
Comme dans le SCID-RS, le thymus est immature et dépourvu de thymocytes. Les lymphocytes B peuvent proliférer in vitro et produire des IgM, mais pas d'IgG ou d'IgA.
La thérapie génique par transfert du gène de chaîne g IL2R semble un traitement de choix.
* SCID avec déficit en JAK3
Maladie à transmission autosomale récessive sans T ni NK où les B sont présents, mais ne répondent pas à l'IL4, car il n'y a pas de phosphorylation de STAT6 après liaison de l'IL4 à son récepteur, celui-ci utilisant sa chaîne g pour transmettre le signal par activation de JAK3.
I-1.4./ Déficit en adénosine désaminase (ADA) (tableau XII-II)
Ils sont retrouvés dans environ 20% des SCID typiques. L'adénosine déaminase intervient dans la voie de récupération des purines, son déficit conduit à l'accumulation de déoxy-ATP hautement toxique pour les lymphocytes T et B en inhibant la ribonucléotide réductase nécessaire pour la synthèse d'ADN (figure XII-1). Un déficit complet conduit à une lymphocytopénie très profonde, les manifestations cliniques apparaissent très rapidement, plus rapidement encore que dans toutes les autres formes de SCID. Le gène anormal est en 20q13-ter.
Il existe des déficits partiels en ADA, ils entraînent des lymphocytopénies plus modérées, fréquemment accompagnées de troubles neurologiques (retards psychomoteurs). L'importance du déficit dépend du type d'anomalie génétique (mutations ponctuelles, délétions), une activité ADA égale à 10% de la normale est suffisante pour permettre une différenciation et des fonctions lymphocytaires normales.
Le déficit en adénosine déaminase fut le prototype idéal pour la thérapie génique.
I-1.5./ Déficience en purine nucléoside phosphorylase (tableau XII-II)
Quelques dizaines de patients sont connus. Les T sont beaucoup plus sensibles que les B aux métabolites toxiques accumulés (déoxy-GTP) par défaut enzymatique (figure XII-1). Le gène anormal est en 14q13.1.
I-1.6./ Agénésie réticulaire (tableau XII-II)
Dans un très petit nombre de cas, l'alymphocytose est associée à une absence de cellules myéloides, cependant l'érythropoïèse et la lymphopoïèse sont préservées.
Ce syndrome doit être distingué de l'alymphocytose avec neutropénie provoquée par des infections ou des médicaments.
I-2.Déficits immunitaires combinés atypiques
I-2.1./ Immunodéficit T par expression faible du complexe TcR/CD3
Décrit chez très peu de patients, la base moléculaire est représentée un défaut d'expression des chaînes CD3e ou CD3g.
I-2.2./ Défaut d'expression des antigènes majeurs d'histocompatibilité de classe II ou syndrome des lymphocytes nus (tableau XII-II)
Il existe quelques dizaines de ces malades, surtout originaire du bassin méditerranéen. La transmission se fait sur le mode autosomal récessif. L'espérance de vie n'excède pas 20 ans
Chez ces patients, les molécules de classe II ne sont pas exprimées et ne sont pas inductibles par l'interféron g et le nombre de TCD4+ est bas car il n'y a plus de sélection positive intrathymique par les Ag de classe II. Les anomalies concernent la régulation de la transcription des gènes de classe II. L'une des mutations touche le gène du transactivateur de classe II (CIITA) et l'autre, les gènes du complexe de facteurs de transcription RFX dont une des protéines qui se fixe sur le promoteur du CMHII ne s'exprime plus normalement. Les gènes de classe II sont donc normaux.
Les TCD4+ manquant, la réponse des B est aussi déficitaire.
I-2.3./ Défaut d'expression des antigènes majeurs d'histocompatibilité de classe I (tableau XII-II)
Il correspond à des anomalies génétiques du transporteur de peptides TAP1 ou TAP2. Les TCD8+ sont inefficaces ne pouvant reconnaître les peptides dans le contexte des Ag de classe I.
I-2.4./ Déficit en T CD8+
Maladie rare à transmission autosomale récessive liée à l'absence du facteur de transduction ZAP70 (tableau XII-II). Le défaut en ZAP70 s'accompagne d'une chute de production de CD8+ par le thymus, alors que les CD4+ sortent normalement, mais sont hyporéactifs.
I-2.5./ Déficit en CD45
L'absence de la molécule CD45 entraîne l'apparition d' un SCID avec lymophopénie T mais avec un nombre normal de lymphocytes B.
I-2.6./ Immunodéficit T par défaut d'activation des cellules T
Les T de certains patients sont particulièrement difficiles à activer, aussi bien par des Ag, des mitogènes que des anticorps monoclonaux anti-CD2, anti-CD3. Seuls les esters de phorbol et certains ionophores calciques permettent de déclencher un flux calcique. Cela laisse supposer un défaut de signalisation à un stade très précoce, impliquant sans doute un problème de couplage de récepteurs membranaires. Les anomalies suivantes ont été décrites :
* déficit en chaîne a (CD25) de IL2R (tableau XII-II) qui s'accompagne d'un syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunisation.
*déficit en chaîne a (CD127) de IL7R. Ces sujets se présentent comme des SCID sans T, ni B mais avec des NK.
* défaut de production d'IL1, d'IL2 et d'autres cytokines. Certains malades avec défaut de production d'IL2 ne peuvent activer le facteur de transcription NF-AT qui induit non seulement la transcription du gène de l'IL2, mais aussi d'autres cytokines. Dans ce cas, le déficit de l'immunité est profond alors que, si seule manque l'IL2, une autre cytokine comme l'IL15 peut prendre sa place.
I-2.7./ Immunodéficits associés à des dysplasies osseuses
Elles sont mal connues et le degré de l'immunodéficit varie du dysfonctionnement léger au SCID typique.
I-2.8./ Syndrome de DIGEORGE (tableau XII-III)
Un défaut de développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux aboutit à une absence de parathyroïdes et de cellules épithéliales thymiques. D'autres malformations (coeur, crosse de l'aorte...) peuvent être constatées. Le faciés est évocateur avec par exemple un hypertélorisme (important espacement entre les yeux).
A la naissance, les enfants se présentent comme des tétaniques hypocalcémiques avec un déficit en T souvent majeur, par défaut de cellules épithéliales thymiques permettant la différenciation des précurseurs T.
L'équivalent de ce syndrome chez la souris et le rat est la maladie des "nudes" en rapport avec la mutation du gène nude codant pour un facteur de transcription de la famille Winged-Helix nommé Whn.
I-2.9./ Candidose chronique cutanéomuqueuse
Les patients sont sujets aux infections par Candida albicans et présentent un défaut de l'HSR vis à vis de ceux-ci. Les macrophages pourraient être incapables de dégrader correctement les polysaccharides.
I-2.10./ Déficit en chaîne a de l'IFNgR1 ou 2 (tableau XII-VI)
Les sujets développent des BCGites après vaccination par le BCG ou des infections par mycobactéries atypiques. Ils présentent un défaut de production des granulomes.
I-2.11./ Trisomie 21
Elle se présente comme une susceptibilité aux infections respiratoires et aux périodontopathies.
Le nombre des T diminue avec une involution thymique précoce, le pouvoir phagocytaire et bactéricide des PN est faible et le taux d'IgM décroît progressivement. Les TCD8+ ont le phénotype des NK
Ces symptomes paraissent en rapport avec une hyperexpression de la bande 21q22 qui porte les gènes de l'IFNaR, de l'IFNbR, de CD18, de la superoxyde dismutase... Les sujets sont très sensibles à l'IFNa.
I-3. Traitement
I-3.1./ Transplantation de moelle osseuse
Les formes typiques de SCID sont mortelles durant la petite enfance. La transplantation de moelle osseuse est le traitement de choix car elle fournit des cellules souches capables de se différencier en lymphocyte T.
Elle doit être réalisée le plus tôt possible, plus la greffe est réalisée précocément et plus elle a de chance de réussir (tout particulièrement en cas de déficit en ADA).
Suite à la transplantation, on constate :
* une colonisation rapide du thymus par les cellules pré-T.
* l'apparition des cellules T matures circulantes en 10-20 jours.
* la restauration de l'immunité humorale en 6 semaines.
On observe rarement de GVH aiguë ou chronique, les T provenant du donneur sont tolérants vis-à-vis de l'hôte (que la greffe soit HLA identique ou non identique). Le mécanisme de cette tolérance fait intervenir une délétion clonale dans le thymus et probablement une anergie clonale périphérique.
Le taux de succès est excellent, sans rechutes :
* greffe HLA identique : 97% en Europe ces dernières années (sauf déficit en ADA et déficiences en expression des CMH de classe II)
* greffe HLA non identiques : 75-80%
I-3.2./ Traitement du déficit en ADA
* Transfusions répétées de GR car ils contiennent de l'ADA.
* Injections IM de propylène glycol-ADA bovine.
L'amélioration clinique est transitoire et l'apparition d'Ac anti-ADA nécessite une augmentation des doses et de la fréquence des injections.
* Thérapie génique : Le déficit en ADA est un bon candidat à la thérapie génique car le cDNA est petit et il n'y a pas de régulation fine de l'expression du gène.
Des transductions du gène par des vecteurs ex-vivo à des lymphocytes T ont été réalisées avec succès, mais jusqu'à présent il n'y a pas eu de résultats bénéfiques probants pour les malades.
I-3.3./ Thérapie par les cytokines
Dans un petit nombre de déficits atypiques, l'injection d'IL2 a permis d'observer une amélioration des fonctions des cellules T.
I-3.4./Thérapie génique
Le seul réel succès concerne le SCID lié à l'X.
I-4. Diagnostic prénatal
Beaucoup de formes de SCID peuvent être diagnostiquées in utéro :
* à partir de la 10 ème semaine, sur les cellules trophoblastiques (détermination d'activités enzymatiques (ADA, PNP) et PCR-SSP)
* à partir de la 20 ème semaine, sur sang de cordon (étude des T : phénotype, fonctions )
Le diagnostic prénatal de SCID conduit la famille à choisir soit l'avortement, soit la transplantation de moelle osseuse HLA identique si elle est possible (il peut être intéressant de la réaliser in utéro étant donné les très importants taux de succès)
II-DEFICITS PRIMAIRES DE L'IMMUNITE HUMORALE
Les déficits primaires de l'immunité humorale sont caractérisés par
* un déficit en Ig, touchant soit une seule fraction, soit plusieurs, voire toutes les fractions d'Ig.
* des tableaux cliniques proches et évocateurs (infections pulmonaires récurrentes à germes pyogènes, infections digestives à Giardias). Les Ac normalement se fixent sur les pyogènes à capsule polysaccharidique permettant leur phagocytose. Cette capsule a pour rôle de protéger les bactéries de la phagocytose.
Les T, ainsi que les cellules accessoires, peuvent également jouer un rôle dans ces pathologies.
II-1. Agammaglobulinémie liée au sexe (XLA) ou maladie de BRUTON (tableau XII-IV)
Elle est aractérisée :
* par l'absence de B dans le sang et une agammaglobulinémie globale.
* Maladie masculine (liée à l'X).
* Apparition précoce : trois mois après la naissance, à la disparition des Ac maternels.
-a- Description clinique
* Infections à pyogènes fréquentes, de localisation ORL et bronchique, pouvant se compliquer en insuffisance respiratoire à l'adolescence.
* Infections digestives chroniques à Giardia.
* Poliomyélites vaccinales.
-b- Biologie
* Concentration sérique en Ig très faible, voir indétectable.
* B pratiquement absents du sang périphérique (< 5/1000 lymphocytes) et des ganglions.
* T dont les fonctions et le nombre sont normaux.
* Myélogramme : présence des précurseurs des B.
-c- Origine et génétique
* Défaut de maturation des précurseurs des B.
* Anomalie génétique du gène XLA localisé sur le bras long du chromosome X (Xq2l.3-22) qui code pour la Bruton-tyrosine kinase (BTK) spécifique de la lignée B. Le dépistage prénatal est possible par RFLP sur le sang foetal ou les cellules amniotiques.
II-2. Hypogammaglobulinémie d'expression variable (Common Variable Immunodeficiency Disease : CVID) (tableau XII-IV).
Syndrome fréquent et hétérogène avec défaut de production d'Ig (toutes ou seulement certaines fractions).
L'âge d'apparition est variable avec deux pics : enfance (O à 10 ans) et adolescence et jeune adulte (15 à 30 ans)
-a- Description clinique
Le déficit en Ig favorise les infections pulmonaires récurrentes et les infections digestives à Giardia.
Plus spécifique de CVID sont les tumeurs malignes intestinales et lymphoïdes, les lymphoproliférations bénignes et les désordres auto-immuns ( anémies hémolytiques, thrombocytopénies, neutropénies).
-b- Biologie
* Diminution significative du taux d'IgG, associée ou non à une diminution du taux d'IgA et/ou d'IgM.
* Taux de B normal dans la majorité des cas (parfois augmentation de l'expression du CD20 et diminution de celle de CD62L), mais on a observé des situations où les B etaient absents.
* Diminution de la synthèse d'IL2 et d'IL4 et augmentation de celle d'IL6 et de TNFa.
-c- Causes des CVID
*Génétique
-Le CVID est souvent associé au phénotype HLA-DR3.
-Désordres auto-immuns et déficits en IgA sont souvent rencontrés dans les familles où l'un membre est atteint de CVID.
*lnfections virales
Elles pourraient être un facteur déclenchant.
-d- Classification des CVID:
Les syndromes étant très hétérogènes, on a essayé de les différencier.
* Patients sans B
-Groupe minoritaire.
-Pour certains hommes de cette catégorie il y aurait une mutation du gène XLA.
-D'autres sujets ont une mutation du gène de l'Iga.
* Patients avec B circulants
Les B sont mis in vitro en présence de stimuli divers ( Pokeweed mitogen, EBV, anti-IgM, IL2, etc ... ) et on recherche une production d'Ig. Cette étude se faisant en présence de T ou de CpAg d'origine diverses. On peut ainsi, en association avec d'autres tests, soupçonner plusieurs anomalies comme étant responsables, au moins en partie, de la maladie :
* Anomalies touchant les B
-Problème d'épissage de l'ARN codant pour l'Ig.
-Anomalie de recombinaison de l'ADN.
-Problème d'induction de transcription.
-Déficit en récepteurs de lymphokines.
-Anomalie de sécrétion par défaut de glycosylation des Ig.
* Anomalies liées aux T
-Augmentation de l'activité T-suppressive.
-Déficit en lymphokines (IL2).
-Déficit enzymatique
* Anomalies liées aux CpAg
-Défaut de présentation de l'Ag.
-Défautd'interraction T/macrophage.
II-3. Syndrome de PURTILLO ou syndrome de DUNCAN ou syndrome lymphoprolifératif lié à l'X (tableau XII-III)
C'est une hypogammaglobulinémie de type CVID succédant à une infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV).
-a- Description clinique
Ce syndrome, caractérisé par une infection par l'EBV, se présente comme une mononucléose infectieuse fatale dans 80 % des cas chez les garçons. On constate : une fièvre élevée, des adénopathies généralisées, des rashs cutanés, une hépatosplénomégalie avec insuffisance hépatique grave dans 80 % des cas.
Chez les survivants, peuvent apparaître ensuite des infections à répétition, des lymphomes malins B (surtout d'origine iléo-caecale) et une aplasie médullaire.
-b- Biologie
Avant l'infection par l'EBV, les T, B et NK sont en nombre normal et ont des fonctions également normales.
* Sérologie EBV : parfois absence d'anticorps anti-EBNA, titre élevé d'IgM anti-VCA et d'IgM anti-EA, souvent réponse normale humorale et cellulaire contre l'EBV.
* Augmentation des transaminases
* Hypogammaglobulinémie
* Lymphopénie B et T après la primo-infection à EBV
* Infiltrat inflammatoire des ganglions, de la rate et du système nerveux central.
-c- Génétique
La transmission de la maladie est récessive liée à l'X.
Les anomalies sont localisées dans un gène de la région Xq25. Le gène DSHP qui code pour la SAP (SLAM = Signaling Lymphocyte Activation Molécule, -Associated Protein) est défectif chez les malades. La SLAM est une protéine transmembranaire de type I des T et B qui se comporte comme un cofacteur d'activation intervenant dans la coopérationT/B. La SAP ou SH2D1A (128AA avec un domaine SH2) produite surtout par les T (principalement le thymus) inhibe l'interaction entre les molécules signal de transduction et la SLAM. Il pourrait y avoir une réponse anormale ou trop prolongée, induite par les B infectés par l'EBV, avec des CD8+ dont les cytokines agresseraient le foie, le système immunitaire... .
-d- Traitement
Aciclovir à hautes doses dans les infections à EBV.
Corticoides à doses élevées
Injection par voie IV d'immunoglobulines enrichies en Ac anti EBV (efficacité non prouvée)
Interféron g sporadiquement.
Etoposide associée à la ciclosporine pour limiter la prolifération lymphocytaire.
Greffe de moelle.
II-4. Déficits immunitaires avec hyper-IgM
Ces syndromes se caractérisent par une diminution de toutes les fractions d'Ig, sauf des IgM qui sont normales ou augmentées.
Les premiers symptômes apparaissent à l'âge de un ou deux ans et il s'agit d'une maladie soit liée à l'X (tableau XII-IV), soit autosomique.
-a- Description clinique des XHIM (immunodéficit avec hyper-IgM lié à l'X)
Ces malades développent des infections pulmonaires, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii (spécifiques de ces affections par rapport aux autres syndromes) et des infections du tube digestif (diarrhées chroniques à Cryptosporidum parvum). Ils présentent aussi des stomatites, des ulcères de la muqueuse buccale, des proctites, des arthrites, des maladies auto-immunes et ont une prédisposition aux lymphomes. Le foie est un organe souvent atteint (cholangite sclérosante, hépatites chroniques à virus B, hépatites à virus C et à cytomégalovirus).
La survie de ces malades est courte.
-b- Biologie
* Ig :
- Taux d'IgA, G et E : diminués ou nuls.
- Taux d'IgM polyclonales : normal ou augmenté. L'augmentation des IgM peut masquer la diminution des autres fractions à l'électrophorèse.
- Taux d'IgD variable.
* Production d'Ac :
- La vaccination entraîne une réponse primaire de type IgM normale, mais peu ou pas de production des autres classes en réponse primaire ou secondaire.
- Les Ac sont de faibles affinité.
- Les B mémoires manquent.
- Les follicules primaires des ganglions sont présents et les secondaires absents.
* Autres perturbations :
- T normaux, sauf les CD45RO+ qui sont diminués.
- Neutropénies fréquentes et cycliques.
- Anémies, érythroblastopénies.
- Thrombocytopénies, pancytopénies.
- Auto-Ac : antithyroïdiens, antinucléaires, anticardiolipides.
-c- Cause de ce syndrome
Ce syndrome est dû à une anomalie du processus de commutation de classe (SWITCH) : Les B ne peuvent synthétiser que des IgM en général, par défaut des T coopérants.
-d- Origines génétiques
* Soit autosomique, récessive ou dominante.
* Soit lié à l' X : anomalie au niveau de Xq26-27. A ce niveau, est codée la protéine CD40L (CD154), présente à la surface des T. Le contact entre cette protéine et les CD40 des B est un facteur déclenchant du SWITCH. Chez les individus atteints d'un syndrome lié à l'X, une mutation au niveau de Xq27 entraîne la synthèse de CD40L anormales qui continuent à s'exprimer en surface des TCD4+ ou ne le peuvent plus. Dans les 2 cas, les TCD4+ ne peuvent plus favoriser le SWITCH. Celui-ci ne peut avoir lieu et les B de l'individu ne sécrètent que des IgM. Normalement, le domaine intracytoplasmique du CD40L est lié à des facteurs (TRAF2 et 6) associés à des récepteurs de la famille des TNFR. La signalisation par les TRAF passe ensuite par JNK et NF-kB. La liaison convenable entre CD4OL et CD40 induit également la production d'IL12 et de NO par les monocytes, d'où autre conséquence néfaste sur les défenses de l'organisme.
-e- Diagnostic
Il repose sur les anomalies d'expression du CD154 sur les T activés mises en évidence par des Ac monoclonaux convenales et sur celles du gène, détectées par des études génétiques. Dans les CIVD, il y a aussi une expression réduite de CD154, mais parce qu'il existe un défaut d'activation des T. Aussi, les plaquettes peuvent elles être utilisées pour le diagnostic des XHIM, car dans cette affection seulement leur activation montre un défaut d'expression du CD154.
II-5. Syndrome de JOB ou Syndrome d'hyper-immunoglobulinémie E ou syndrome de BUCKLEY
-a- Description clinique
De survenue sporadique avec récurrence familiale, le syndrome d'hyper IgE est associé avec des infections à Staphylocoques. Il apparaît dans la petite enfance vers l'âge de 2 ans avec : infections peu fébriles et souvent torpides, eczéma surinfecté avec tendance à la lichénification, abcès cutanés à Staphylocoques souvent froids et récidivants, otites moyennes purulentes, sinusites à Staphylocoques, Haemophilus, Pseudomonas, Streptocoques A ou mycosiques, herpès récidivant avec kératoconjonctivite.
Les traits du visage sont grossiers et il existe des anomalies squelettiques.
-b- Biologie
Hyper IgE (concentration sérique multipliée de 1 00 à 1 000 fois) avec Ac antistaphylococciques de type IgE.
La production des Ac de classe IgG est partiellement défectueuse (probablement par anomalie de la régulation isotopique IgG/IgE).
Déficit en IgG2
Hyperéosinophile (30 à 50 %)
Altération de la fonction des lymphocytes T et des PN (défaut de réponse des PN aux facteurs mitotiques).
Anergie cutanée (absence d'HSR).
-c- Traitement
Traitement systématique et prolongé de toute infection (antibiotiques, antifongiques).
Corticoides en topiques cutanés pour la dermite chronique
Immunoglobulines en IV dans les infections graves.
Plasmaphérèse en cas de phase critique notamment si le sujet ne répond pas au traitement par les immunoglobulines.
II-6. Déficits en IgA (tableau XII-IV)
Ce syndrome fréquent (1 cas sur 700 chez les blancs) est caractérisé par la diminution, voire l'absence d'IgA, le plus souvent asymptomatique.
-a- Description clinique
Les manifestations cliniques quand elles existent, sont les infections ORL, bronchiques et digestives, de gravité modérée et des allergies.
Ce déficit peut être associé à une pathologie auto-immune : LED, PR.
-b- Biologie
* Taux d'IgA faible ou nul.
* Les Ac anti-IgA dans 1 cas sur 2 pouvent être responsables de chocs lors de transfusions sanguines
* Taux d'IgG et d'IgM normaux. On peut cependant observer des déficits en sous-classe d'IgG (IgG2, IgG4).
-c- Origine
* Déficit de maturation des B en plasmocytes à IgA (défaut de l'activité du TGFb et de l'IL10).
* Pathologie autosomique récessive en général.
* Le phénotype HLA-A1, B8, DR3 est souvent rencontré (comme pour les CVID). Parfois, on note la présence d'un AA neutre sur la chaîne b de DQ en position 57 ou d'une délétion du gène C4A ou d'un alléle silencieux du gène de C2.
* Les déficits en IgA peuvent être associés à d'autres immunodéficits (CVID, déficits en sous-classe d'IgG).
II-7. Déficits en sous-classe d'IgG (tableau XII-IV)
Il s'agit de pathologies caractérisées par le déficit en une ou plusieurs sous-classes d'IgG, associées parfois avec d'autres immunodéficits (déficit en IgA, ataxie-télangiectasie, CVID, Wiskott-Aldrich). Certains individus atteints de ce déficit restent asymptomatiques.
-a- Description clinique
Elle varie en fonction de la sous-classe atteinte.
* Déficits en lgG2 :
-Fréquentes infections respiratoires (Hemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae) dues au déficit en Ac anti-polysaccaridique appartenant surtout à la classe IgG2.
- Thrombocytopénies, purpura, neutropénies.
- Troubles vasculaires cutanés et viscéraux.
- Epilepsies d'origines inconnues chez l'enfant.
* Déficits en lgG3 :
- Fréquentes infections entérales associées à des diarrhées.
- Le tableau clinique est moins sévère que pour les déficits en IgG2.
-b- Biologie
Diminution d'une ou plusieurs sous-classes d'IgG, mais avec un taux normal ou augmenté d'IgG totales.
-c- Origine
Certains phénotypes semblent caractéritiques : G3m(21) dans les déficits en lgG3, G2m(23) dans les déficits en lgG2
II-8. Déficit en chaîne Kappa (tableau XII-IV)
Maladie autosomique récessive rarissime, due à une mutation du gène codant pour la chaîne kappa (2p11). Les individus touchés ne possèdent que des Ig à chaîne légère lambda.
II-9. Hypogammaglobulinémie de l'enfance (tableau XII-IV)
A la naissance, le nouveau né possède les Ig maternelles, qui disparaissent peu à peu pour être remplacées par celles de l'enfant : IgM, puis IgG. Pour les prématurés, mais aussi pour certains enfants nés à terme, le transfert d'Ig maternelles peut être limité : Le nadir de la courbe d'Ig est alors très bas, évoquant un syndrôme d'immunodéficit. Cet état, fréquent chez les familles sujettes aux désordres immunologiques, ne réclame pas de traitement, sauf s'il existe une pathologie sous-jacente.
II-10. Délétion du gène codant pour les chaînes lourdes (tableau XII-IV)
C'est une anomalie du gène codant pour la partie constante d'une chaîne lourde (14q32.3).
La majorité des individus est asymptomatique, mais certains sont victimes de fréquentes infections à pyogènes.
II-11. Traitements
Ils sont à base de thérapies substitutives : Injection d'Ig (composition : surtout IgGI et IgG2) en IV (le mieux) ou en IM à une posologie d'environ 400 mg/kg/mois.
On observe une diminution de la fréquence des infections ainsi qu'une amélioration de la fonction pulmonaire. Il peut y avoir des réactions secondaires de type : dypsnée, hypotension, collapsus.
Les décès sont rares, peut-être dus à une agrégation des Ig.
Dans les déficits avec hyper-IgM, le traitement peut induire une chute du taux d'IgM endogène, probablement due à la diminution du nombre des infections.
Dans les déficits en IgA, le traitement par Ig peut favoriser la formation d'Ac anti-IgA et provoquer des accidents s'ils sont déjà présents.
L'antibiothérapie est utilisée contre les infections à pyogènes. On ne l'utilise pas en préventif pour éviter la sélection de germes résistants.
II-12. Conclusion
Les déficits primaires de l'immunité humorale sont des pathologies souvent associées entre elles : leur étude est difficile et la classification en constante évolution. L'hétérogénéité de chacun de ces syndromes laisse supposer des origines génétiques variées. Le traitement par Ig permet de soigner convenablement la plupart des patients.
III-DEFICITS IMMUNITAIRES DIVERS
III-1.Hémophagocytose familiale
Il regroupe au moins 3 entités génétiquement distinctes :
-Le syndrome de Chediak Higashi
-Le syndrome de Farquahr
-Le syndrome de Griscelli
III-1.1/ Syndrome de CHEDIAK-HIGASHI
III-1.1.1./ Description clinique
La maladie associe un albinisme partiel occulocutané, une photophobie, un nystagmus, une hépatosplénomégalie, des infections cutanées, pulmonaires et ORL et un retard mental. Des neuropathies périphériques progressives apparaissant vers 5 ans.
Il existe une phase de latence, puis une évolution avec des « épisodes accélérés » correspondant à une activation lymphohistiocytaire intense et prolongée associant : infection grave, fièvre élevée pas toujours expliquée par l'infection, adénopathies, accentuation de la splénomégalie, pancytopénie dominée par une agranulocytose avec thrombopénie majeure.
L'évolution se fait vers la mort. Il y a 70 % de décès avant 10 ans par infections intercurrentes, pour le reste une hémopathie maligne est en cause.
III-1.1.2./ Mécanisme
Il existe une anomalie de membrane de certains organites intracytoplasmiques conduisant à un trafic intracellulaire des endosomes aux lysosomes perturbé et à une absence d'exocytose des granules qui fusionnent en granules géants.
Cette anomalie atteint :
* les polynucléaires (déficit du chimiotactisme, de la la dégranulation et de la myelopéroxydase
* les lymphocytes (altération de la cytotoxicité T et des cellules NK)
* les mélanocytes (albinisme, photophobie, altération de la vision nocturne)
* les cellules de Schwann (neuropathie périphérique)
* les cellules épithéliales du tubule rénal
* les cellules pancréatiques
* les cellules de la muqueuse gastrique
* les cellules thyroïdiennes
III-1.1.3./ Génétique
La transmission est autosomique récessive.
Il existe un modèle animal : la souris de phénotype beige chez qui on a identifié une anomalie du gène LYST situé sur le chromosome 13 près du locus du TcR gamma.
III-1.1.4./ Traitement
Traitement prophylactique et curatif des infections opportunistes (antibiotiques, antifongiques). Les épisodes accélérés ne répondent que transitoirement aux corticoïdes, à l'étoposide (contrôle l'activité lymphohistiocytaire), à la splénectomie (pour améliorer la thrombopénie).
La seule approche étiologique est la greffe de moelle osseuse.
III-1.2/ Syndrome de FARQUAHR
III-1.2.1./ Description clinique
La transmission est autosomique récessive. Il s'agit d'une activation dès l'enfance des TCD8+ et des macrophages.
Le début est aspécifique avec fièvre, pâleur, anorexie, irritabilité et ictère.
La phase active est caractérisée par une hépatosplénomégalie (rate énorme), des rashs cutanés persistants, une ascite, une pancytopénie et des atteintes du SNC (signes méningés, convulsions...)
L'évolution, en l'absence de traitement, est fatale en un mois environ par insuffisance hépato-cellulaire et syndrome hémorragique.
Deux formes cliniques ont été décrites : forme précoce à pronostic sévère et forme moins sévère avec tendance à la chronicité. Un syndrome voisin : celui de Chediak Higashi est associé à un albinisme partiel.
III-1.2.2./ Biologie
Infiltration lymphohistiocytaire (T et macrophages activés) de tout le système réticuloendothéhal (foie, rate, moelle, ganglions) et du système nerveux central.
Les signes biologiques augmentent avec la progression de la maladie :
* Taux élevés de TNFa et d'IL1
* Hémophagocytose
* Pancytopénie
* Troubles de la coagulation et hyperfibrinogénémie (sécrétion de l'activateur du plasminogène lors de l'activation de la phagocytose).
* Augmentation des transaminases et de la bilirubine.
* Hypoprotidémie et hyponatrémie.
* Hypertriglycéridémie (libération massive des triglycérides membranaires des érythrocytes lors de l'érythrophagocytose)
* Lymphopénie T pendant la phase active avec déficit sévère de l'activité NK.
III-1.2.3./ Traitement
Par greffe de moelle osseuse.
L' étoposide en injections lV pendant 3 jours de suite permet une rémission qui est d'autant plus courte et incomplète que la forme de la maladie est sévère.
Si la rémission est complète, on fait un traitement d'entretien par la ciclosporine 8 mg/Kg/j.
Si la rémission est partielle, on associe à l'étoposide pendant 3 à 4 semaines de la ciclosporine et des corticoïdes.
III-1.3/ Syndrome de GRISCELLI
Dans ce syndrome il existe des mutations du gène RAB27A (14q21) dont le produit intervient dans l'exocytose de granules cytolytiques.
III-2. Ataxie télangiectasie ou syndrome de LOUIS-BAR (tableau XII-III)
III-2.1./ Description clinique
Sa fréquence est de 2 à 3 cas pour 100 000 naissances. Elle associe :
* Ataxie cérébelleuse avec dégénérescence diffuse et progressive du cortex cérébelleux qui débute vers 2 ans et qui est due à une absence ou à une grande diminution des cellules de Purkinje
* Télangiéctasies conjonctivales et cutanées
* Infections bronchopulmonaires et ORL à répétition dont la fréquence augmente vers 5-6 ans et qui aboutissent à une insuffisance respiratoire chronique sur dilatation des bronches
* Dégénérescence hypophysaire avec retard de croissance, hypogonadisme et retard pubertaire et fréquemment association à un diabète de type II.
Les troubles moteurs et mentaux augmentent avec l'âge et le décès survient au maximum au cours de la 3ème ou 4ème décennie.
L'évolution est fatale pendant l'adolescence par infections et néoplasies malignes (lymphomes, leucémies, carcinomes, maladie de Hodgkin)
III-2.2./ Biologie
* Déficit lymphocytaire qualitatif et quantitatif s'aggravant avec le temps principalement des T.
* Diminution des IgA sériques surtout, ainsi que des IgE et IgG (IgG2 et IgG4 principalement)
* Augmentation des IgM
* Augmentation des marqueurs carcino-embryonnaires : aFP et ACE
* Diminution de l'excrétion des 17 cétostéroïdes avec augmentation de la FSH.
* Altération de la régulation glycémique.
III-2.3./ Génétique
La transmission est autosomique récessive.
Le gène ATM (11q22-23) code pour la protéine Atm (350kDa) qui appartient à la famille des phosphatidyl inositol 3 kinases (PI3-kinase) impliquée dans la transduction du signal mitogène, le contrôle du cycle cellulaire et la régulation de l'apoptose. Les membres de cette famille ont un domaine commun du côté C-terminal.
Les cellules de ces malades passent rapidement de la phase G, à la phase S sans marquer la pause physiologique qui comprend la période de réparation des anomalies chromosomiques. Les cassures chromosomiques ne sont plus réparées par défaut de réparation de l'ADN et il existe une sensibilité chromosomique anormale aux radiations ionisantes.
A l'examen du caryotype lymphocytaire, on met en évidence des cassures chromosomiques fréquentes avec inversions et translocations touchant les chromosomes 7 et14 principalement ainsi que 1, 2 et 22 (points de cassure préférentiels : 7q35 (TCRb en 7q34), 14q12 (TCRa en 14q11.2 et TCRg en 14q11), 14q32 (chaînes lourdes des Ig en 14q32.3))
Il en résulte une altération progressive des fonctions lymphocytaires.
Le développement d'une néoplasie touchant une population lymphocytaire pourrait être le fait d'une mutation cellulaire dont l'expression est favorisée par des anomalies de réparation de l'ADN.
Il existe aussi une susceptibilité aux cancers notamment du sein (risque X 5 chez les hétérozygotes).
Le diagnostic anténatal est réalisé, sur les villosités choriales ou les amniocytes, par détection d'une fragilité chromosomique anormale associée à des translocations.
III-2.4./ Traitement
Le but est d'améliorer la survie et la qualité de vie en l'absence de thérapie réellement efficace :
* Limitation de l'exposition aux UV ainsi qu'aux radiations artificielles (radiographies, doses éxtrèmement réduites en cas de lymphome)
* Contre indication aux vaccins vivants atténués.
* Traitement antibiotique précoce de toute infection
* Immunoglobulines en cas d'infection
La supplémentation hormonale n'a pas apporté de bénéfice prouvé.
III-3. Syndrome des cassures de NIJMEGEN (tableau XII-III)
Le syndrome des cassures de Nijmegen est une variante de l'ataxie télangiectasie avec des anomalies cellulaires analogues, mais avec une clinique différente. Les patients présentent une microcéphalie, une petite taille et un déficit T beaucoup plus prononcé que dans l'ataxie télangiectasie et un risque accru de cancer (lymphome).
La protéine défectueuse dans cette maladie est la nibrine (Nbs1) de 85kDa qui fait partie d'un complexe protéique avec les molécules hMre11 et hRad50 qui est impliqué dans la réparation des cassures des ADN double brin. Le complexe hMre11-hRad50-nibrine (activités nucléasiques) migre rapidement (30min) vers les cassures de l'ADN où il agit. Les malades présentent un défaut de réponse aux dommages de l'ADN à la phase S.
Le gène NBS1 de la nibrine de la majorité des malades est le siège d'une délétion de 5 paires de bases en 657 du cDNA. Comme les lymphocytes des sujets avec ataxie télangiéctasie, ceux des patients avec syndrome des cassures de Nijmegen ont des inversions et translocations des chromosomes 7 et 14.
III-4. Syndrome de WISKOTT-ALDRICHT (tableau XII-III)
III-4.1./ Description clinique
Ce syndrome se présente comme un eczéma atopique (variable en fonction du temps et des sujets) associé à
-des infections à répétition (bactériennes, mycosiques, virales ou parasitaires : otites purulentes, pneumopathies (dont pneumocystose, infection à HSV, méningites à pneumocoque, méningocoque, haemophilus influenzae)
-un syndrome hémorragique (épistaxis, purpura, hémorragies digestives)
-une néphropathie (protéinurie et hématurie)
L'évolution est caractérisée par une médiane de survie de 5.7 ans. La mort survient surtout par infections, puis à la suite d'hémorragies et enfin par cancers.
III-4.2./ Biologie
Thrombopénie et thrombopathie
Effondrement du taux des IgM avec IgG normales ou basses et IgA augmentées.
Lymphopénie progressive prédominant sur les lymphocytes T (particulièrement les CD8+) avec diminution de la réponse Ac aux Ag de nature et perturbations des réactions d'HSR avec anomalie de la prolifération lymphoblastique in vitro en présence d'antigène ou en culture mixte lymphocytaire.
Défaut du chimiotactisme des macrophages et des cellules dendritiques, mais non des neutrophiles.
III-4.3./ Génétique et mécanisme
La transmission est récessive liée à l'X.
Le gène de la WASP (WA Syndrome Protein) est en cause. Il est situé sur la région proximale du bras court du chromosome X en Xp11.22 et Xp11.23. La WASP, protéine intracellulaire riche en prolines, se combine à l'actine polymérisée et surtout à une protéine G de type rho (CDC42) qui participe à la polymérisation de l'actine et à l'activation des T et B. La WASP s'exprime seulement sur les cellules hématopoïétiques et peut interagir avec les adaptateurs Nick et Grb2 et la tyrosine kinase fyn par l'intermédiaire de leur domaine SH3, ainsi qu'avec la molécule WIP (WASP-Interacting Protein).
La migration des cellules hématopoïétiques se fait mal à cause d'anomalies du fonctionnement du cytosquelette, notamment il y a défaut de formation des filopodes dépendant du couple CDC42-WASP. Il en résulte une incapacité pour les CpAg des tissus de gagner les zones riches en T des organes lymphoïdes et des difficultés pour les précurseurs hématopïétiques de se localiser au niveau des sièges de leur différenciation.
Le gène de la maladie étant identifié le diagnostic anténatal est possible, ainsi que l'identification des sujets porteurs.
Il faut noter une forme atténuée se présentant comme une thrombopénie liée à l'X sans déficit immunitaire qui pourrait être due à une mutation distincte du même gène ou d'un éventuel gène apparenté situé dans la même région du chromosome X.
III-4.4./ Traitement
Les traitements symptomatiques n'ont pas une grande efficacité à long terme.
La splénectomie corrige partiellement la thrombopénie et limite les manifestations hémorragiques.
Le seul traitement étiologique est la greffe de moelle osseuse avec donneur apparenté. Si on ne dispose pas d'un donneur apparenté, on réalise une greffe avec donneur non apparenté si la forme est sévère.
Le succès des greffes augmente avec l'utilisation d'Ac monoclonal anti-CD11a.
Actuellement, on obtient environ 90 % de rémissions complètes.
III-5. Protéinose alvéolaire pulmonaire
Elle est caractérisée par une accumulation de polysaccharides dans les alvéoles qui résulterait d'un défaut de dégradation de ces molécules par les macrophages.
Le gène de la chaîne b (CD131) commune à l'IL3R, l'IL5R et le GM-CSFR est muté.
IV-DEFICITS PRIMITIFS DU SYSTEME COMPLEMENT (tableau XII-V)
Des cas de déficits ont été observés pour tous les composants du complément ainsi que pour les protéines régulatrices. Cependant les déficits les plus importants sont des déficits au niveau de la voie classique du fait de leur association à des auto-immunisations et le déficit en C1 inhibiteur associé à l'oedème angioneurotique. Ces déficits se transmettent le plus souvent selon un mode autosomal récessif, seul le déficit en CI inhibiteur est transmis selon un mode autosomal dominant. Certains déficits se traduisent par des maladies caractéristiques comme l'oedème angioneurotique ou l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, alors que d'autres sont associés à des maladies auto-immunes et infectieuses, de nombreux déficits restant asymptomatiques. Les déficits primitifs du système complément sont rares par rapport aux déficits acquis par hypercatabolisme.
IV-1. Déficit en C1 inhibiteur (C1INH) et oedème angioneurotique
Il représente le déficit le plus important (1 sujet sur 150 000) aux conséquences cliniques les plus graves. Le C1inh (478 AA, gène sur le chromosome 11), principal régulateur de la voie classique entraînant une diminution de l'activité du C1r et du C1s, appartient à la famille des sérines protéases inhibitrices dont la synthèse se fait au niveau des hépatocytes et des monocytes.
IV-1.1./ Transmission
La transmission se fait selon un mode autosomal dominant (les hétérozygotes font un oedème angioneurotique). Le déficit en CI inhibiteur peut être acquis notamment au cours des cancers et des maladies auto- immunes.
IV-1.2./ Mécanisme d'action du C1 inhibiteur
* Action au niveau du système complément
* Inhibition de la C1 estérase (blocage de l'action estèrasique du C1r et du C1s)
* Blocage de l'activation de la voie classique par la plasmine
* Action au niveau de la coagulation (inhibition de l'activation du facteur XI via le facteur XII)
* Action au niveau de la fibrinolyse (blocage de la formation de la plasmine)
* Action au niveau de la voie prékallicréine/kallicréine
Le facteur XII active la formation de kallicréine à partir de la prékalllicréine qui agit sur le kininogène pour former de la bradikinine. Le Cl inhibiteur inhibe la formation de kallicréine et de bradikinine.
IV-1.3./ Différents types de la maladie
* Type I : déficit quantitatif (environ 85 % cas, diminution de la concentration en C1 inhibiteur : taux <2 5 % N)
* Type II : déficit qualitatif (environ 15 % cas, concentration en C1 inhibiteur normale, mais diminution de l'activité fonctionnelle)
La distinction entre les différentes formes nécessite la mesure à la fois de la concentration du C1 inhibiteur et de son activité fonctionnelle.
IV-1.4./ Description clinique
Les premières manifestations se révèlent en général dans l'enfance ou l'adolescence, mais les manifestations sont plus nettes vers 20/30 ans.
Les caractéristiques de l'oedème sont similaires à celles de l'oedème de Quincke (oedème circonscrit mou et pâle, non prurigineux, persistant 2 à 3 jours, apparaissant rapidement). Cet oedème est donc un oedème récurrent non associé à de l'urticaire ou à un prurit.
Les oedèmes se manifestent au niveau de la peau (prédominant au niveau de la face et des extrémités), du tractus gastro-intestinal (crises douloureuses abdominales), du tractus respiratoire (oedèmes de la glotte très dangereux par le risque d'asphyxie qui peut être mortel).
IV-1.5./ Modes de déclenchement des crises d'oedèmes
-a- Traumatisme physique ou effort (le plus souvent)
Un traumatisme minime peut suffire à déclencher une crise. Les traumatismes au niveau de la face constituent un danger mortel et toute intervention à ce niveau doit être proscrite en l'absence de traitement préalable. Les crises peuvent être déclenchées notamment par une extraction dentaire ou une anesthésie.
-b- Stress ou anxiété
-c- Facteurs hormonaux
Contraception, puberté (peut déclencher des symptômes sévères bien que le diagnostic se fasse en général pendant la première décade), grossesse.
IV-1.6./ Physiopathologie
Lors d'un traumatisme (cause principale de l'oedème angioneurotique), il y a exposition du sous-endothélium entraînant l'activation du facteur de Hageman (XII) qui active alors la coagulation, la fibrinolyse (activation indirecte de la transformation du plasminogène en plasmine) et le système prékallicréine/kallicréine aboutissant à la formation de bradikinine.
Comme le C1 inhibiteur agit au niveau du système complément en inhibant la C1 estérase et l'activation de la voie classique par la plasmine, son déficit entraîne une consommation accrue du C4 et du C2 (dont les taux sont abaissés alors que les autres composants ont un taux normal). Il y a ainsi libération d'un peptide vasoactif (C2 kinine) issu de l'activation du C2. D'autre part, il y a une augmentation de l'activation de la voie classique par la plasmine.
Comme le C1 inhibiteur intervient aussi au niveau de la voie prékallicréine/kallicréine en inhibant cette voie. Son déficit entraîne une augmentation de la libération de bradikinine responsable d'une vasodilatation par l'intermédiaire du NO.
La libération accrue de C2 kinine et de bradikinine, deux peptides aux propriétés vasodilatatrices importantes sont responsables de la formation des oedèmes par augmentation de la pression hydrostatique au niveau de la veine post-capillaire.
IV-1.7./ Diagnostic biologique
-a- Indirect : dosage du C4 et du C2 qui sont consommés de façon importante pendant les crises d'oedèmes, mais aussi en dehors de ces crises.
-b- Direct : dosage immunochimique et fonctionnel du C1 inhibiteur permettant de faire le diagnostic du type de la maladie.
Il semble qu'il n'y est pas de relation entre le taux de C1 inhibiteur et les manifestations cliniques.
IV-1.8./ Traitement
-a- Perfusion de C1 inhibiteur : on peut apporter de façon temporaire du C1 inhibiteur en cas de traumatisme ou d'intervention chirurgicale.
-b- Androgènes. : Le danazol agit en augmentant la synthèse hépatique de Cl inhibiteur. Ce traitement est efficace chez la plupart des patients.
-c- Antifibrinolytiques : acide tranexamique et acide aminocaproïque.
IV-2. Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Elle représente la seule hémolyse corpusculaire liée à une augmentation de la susceptibilité des hématies à la lyse par le système complément.
IV-2.1./ Physiopathologie
Cette pathologie liée à un défaut d'expression de certaines protéines membranaires jouant un rôle majeur dans la protection des cellules contre l'action lytique du complément. Ceci entraîne une activation anormale du système complément et une lyse des érythrocytes responsable d'un anémie hémolytique.
Protéines en cause : CD55 ou DAF (Decay accelerating factor) et CD59 ou MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lyse).
Ce sont des protéines liées à des lipides membranaires présentes sur les polynucléaires, les plaquettes et les érythrocytes. Il y a une atteinte clonale de la cellule souche myéloide.
Ces protéines ont un élément structural commun, elles sont attachées à la membrane par une GPI (Glycosyl Phosphatidyl Inositol) qui confère à cette protéine une grande mobilité latérale. D'autre part les patients atteints d'HPN sont déficients en d'autres protéines GPI au niveau des érythrocytes, mais aussi d'autres cellules hématopoïétiques.
IV-2.2./ Description clinique
Le sujet est jeune (20 à 35 ans) présentant une hémoglobinurie répétitive dans les urines du matin associée à une anémie normochrome normocytaire régénérative, une neutropénie et/ou une thrombopénie. Les manifestations déclenchées fréquemment par intervention chirurgicale, transfusion, grossesse ou traitement martial. On constate aussi une hémosidérinurie avec hémosidéropénie secondaire.
Les complications sont des accidents thromboemboliques (fréquents au niveau de la veine sus-hépatique). Les thromboses représentent une complication majeure en rapport avec des anomalies au niveau des plaquettes : diminution de l'expression CD55/CD59 (corrélation entre le déficit en CD59 sur les plaquettes et la libération plaquettaire de microvésicules proagrégantes) et diminution du nombre des récepteurs de l'urokinase.
D'autres accidents sont des hémorragies, des aplasies médullaires ou des leucémie aiguës.
IV-2.3./ Diagnostic
Les tests fondamentaux permettant le diagnostic de la maladie sont de deux ou trois types :
-a- Tests basés sur la sensibilité accrue des érythrocytes à la lyse par le complément
* test de Ham et Dacie : ce test utilise la sensibilité à l'hémolyse des érythrocytes en sérum frais acidifié (37°C pendant une 30min car l'hémolyse et l'hémoglobinurie dans la maladie surviennent comme une conséquence de la diminution du pH.
* test au sucrose : incubation des hématies en milieu à faible force ionique favorisant la fixation du complément apporté par du sérum frais ABO compatible.
Ces deux tests sont faciles à mettre en oeuvre puisqu'ils ne nécessitent pas de matériel particulier et ils permettent un diagnostic fiable à condition que la population anormale des GR soit suffisamment importante.
-b- Techniques mettant en évidence, par cytométrie en flux, un déficit en protéines liées par le GPI à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés contre CD55 et CD59
Le déficit observé au niveau des érythrocytes est généralement faible comparé à celui observé sur les autres cellules. De ce fait l'analyse du déficit au niveau des polynucléaires est primordial permettant à elle seule de faire le diagnostic. L'analyse des monocytes a peu d'intérêt du fait du faible nombre de cellules.
L'analyse des plaquettes peut avoir un intérêt pour suivre l'évolution de la maladie puisque cette atteinte semble être plus tardive.
-c- Techniques de biologie moléculaire permettant d'étudier le gène PIG A impliqué dans la voie de biosynthèse des GPI.
Ces techniques sont plus coûteuses et nécessitent plus de matériel.
En conclusion. L'analyse des érythrocytes et des polynucléaires est une méthode sensible et spécifique permettant de diagnostiquer l'affection de façon rapide et efficace. Les tests classiques (Ham et Dacie, sucrose) suffisent. Cependant des formes acquises, survenant après aplasie médullaire ou traitements prolongés par immunosuppresseurs, nécessitent des méthodes plus sensibles comme la cytométrie en flux qui permet de détecter des clones anormaux dont la fréquence n'excède pas quelques % (on considère un déficit significatif lorsque le pourcentage des cellules est > 5%). D'autre part, cette technique a l'avantage d'évaluer la population résiduelle normale par rapport au clone déficient. Le clone déficient peut être suivi sur les polynucléaires en cas de transfusions.
IV-2.4./ Traitement
Il s'agit essentiellement d'un traitement symptomatique.
* Tranfusion si l'anémie est très importante
* Antiagrégants plaquettaires et anticoagulants pour le traitement des thromboses.
* Allogreffe de moelle osseusse (seule thérapeutique curative actuelle) dont les indication sont la répétition d'épisodes thrombotiques et les aplasies médullaires sévères.
IV-3. Déficits en protéines de la voie classique (CI, C4, C2)
Ces déficits sont associés dans environ 2/3 des cas à un syndrome lupique ou à une autre maladie auto-immune.
IV-3.1./ Déficits en C2
C'est le déficit le plus fréquent. Il touche environ 1 sujet sur 100. 000 et est associé au lupus érythémateux disséminé (environ 5,9 % des sujets porteurs d'un LED sont hétérozygotes pour le déficit en C2, la moitié des cas de déficits hétérozygotes en C2 sont asymptomatiques et l'autre moitié est associée à une maladie auto-immune (LED, cryoglobuline, nombreuses autres maladies à complexes immuns...).
IV-3.2./ Déficits en C1/C4
Ces déficits semblent aussi liés au LED et bien que très rares seraient associés à des manifestations cliniques plus sévères.
Au niveau du gène C4, il y a deux gènes C4A et le C4B colocalisés au niveau des gènes des antigènes de classe III du système majeur d'histocompatibilité. Le déficit en C4A est associé au lupus car cette protéine joue un rôle très important dans l'élimination des CI. On retrouve le déficit en C4 dans d'autres maladies auto-immunes comme le Goujerot Sjögren.
L'association des déficits de la voie classique aux maladies auto-immunes est corrélée à la fonction de la voie classique dans l'élimination des CI par l'intermédiaire du CR1. En effet, l'intervention des composants du début de la voie classique est particulièrement critique dans l'élimination des CI. La fixation du C3b au sein des CI modifie leurs propriétés physicochimiques et favorise leur solubilisation. De plus, la densité des récepteurs du C3b à la surface des érythrocytes est diminuée chez les patients atteints de LED ainsi que celle des récepteurs des fragments Fc. Les composants du complément, notamment le C3b, attachés aux CI solubles permettent leur transport, leur ingestion et leur dégradation par des cellules portant le récepteur correspondant pour le complément. En cas de déficit de la voie classique, ce mécanisme est inefficace entraînant le dépôt des CI au niveau des tissus. L'accumulation des CI active les phagocytes provoquant une inflammation et des lésions locales dans les tissus.
IV-3.3./ LED et déficits en composants du C
Outre l'âge précoce de survenue du LED, il existe des particularités propres aux LED survenant lors de déficits génétiques du système complément.
Les signes cutanés sont fréquents sous forme de lésions étendues et photosensibles. L'aspect discoïde apparaît plus important que dans le
LED classique.
Les manifestations articulaires, l'alopécie et les ulcères buccaux ont la même fréquence dans les deux types de LED.
Les lésions pleuropéricardiques et neurologiques semblent moins fréquentes dans le LED associé à un déficit du système complément.
Le taux d'anticorps antinucléaires est peu élevé et les anticorps antiADNn sont plus souvent absents dans la forme associée au déficit en C.
IV-4. Déficits en protéines de la voie alterne
Les déficits de la voie alterne sont beaucoup moins fréquents que les déficits de la voie classique.
IV-4.1./ Déficits en C3
L'incidence de ce déficit est faible, mais le C3 a de multiples activités et sa position au départ de la voie alterne et centrale à la jonction de la voie classique et de la voie alterne explique l'importance de son absence.
Le déficit en C3 est associé a des infections à germes pyogènes. Ces sujets vont présenter des infections récidivantes et notamment des infections à Neisseria.
Par ailleurs, ce déficit peut être associé à des maladies auto-immunes (relation avec le rôle du C3b dans la clearance des CI).
IV-4.2./ Déficits en properdine, facteur B et D
La properdine exalte l'activité de la voie alterne et son déficit, comme celui des facteurs B et D, entraîne une augmentation de la susceptibilité aux germes pyogènes et notamment à Neiseria. Par contre, ce déficit n'est pas associé à des maladies à CI.
IV-4.3./ Déficits en facteurs H et I
Ces déficits s'accompagnent d'un syndrome similaire au déficit en C3, car du fait de l'absence de contrôle de la voie alterne du complément, on obtient des taux très bas de C par hypercatabolisme.
IV-5. Déficits en l'un des composants terminaux de la voie commune C5/C6/C7/C8 ou C9
Les sujets déficitaires en C5, C6, C7 ou C8 vont présenter des infections répétées et sévères à N. Meningitidis et Gonorrhoae et à moindre degré par le pneumocoque chez environ la moitié des sujets déficitaires.
L'opsonisation et la phagocytose liées au C3 sont normales, mais il y a une diminution de l'activité bactéricide du sérum. Ceci montre l'importance de la phase lytique dans la défense contre ces micro-organismes.
Le déficit en C9 commun au Japon est asymptomatique sans doute parce que le complexe C5/C8 possède déjà un certain degré d'activité lytique.
V-DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS LIES AUX POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES (tableau XII-VI)
Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont les premiers leucocytes à arriver au niveau du foyer inflammatoire. Différentes propriétés caractérisent ces cellules :
* fonction de déplacement sous l'influence de molécules chimiotactiques
* fonction d'adhérence aux cellules et à la matrice conjonctive tissulaire par l'intermédiaire de molécules d'adhésion
* fonction de phagocytose vis-à-vis de nombreuses particules telles que des bactéries. Les PN possèdent des récepteurs membranaires pour le C3b ainsi que pour le fragment Fc des IgG (opsonisation des bactéries par le complément ou les IgG). Une fois la particule phagocytée, le PN activé dispose de nombreuses enzymes (lysozyme, myéloperoxydase) et produit des radicaux oxygénés (suite à l' « explosion oxydative ») permettant la destruction de la plupart des micro-organismes.
Différents déficits primitifs touchant certaines fonctions des PN ont été décrits.
V-1. Granulomatose septique chronique de Good
La granulomatose septique chronique est une maladie provoquée par un déficit en NADPH oxydase, système enzymatique impliqué dans la production d'anions superoxydes O2- par la réaction suivante :
NADPH + 2 02 donne NADP+ + 2 02- + H+
Le déficit en 02- rend la cellule totalement incapable de détruire les micro-organismes ingérés.
Etant donné que la NADPH oxydase est constituée de nombreux composants, le phénotype de la granulomatose septique chronique peut résulter de différentes anomalies génétiques affectant l'un ou l'autre de ces composants. La prévalence de cette maladie est faible (1/1.000.000), mais elle a contribué à la connaissance du métabolisme oxydatif des PN.
V-1.1./ Description clinique
Les premiers symptômes surviennent très tôt (75% dans la première année de vie et 90% avant le deuxième anniversaire), plus rarement au cours de l'adolescence et exceptionnellement à l'âge adulte. Les manifestations sont similaires quel que soit l'âge ou l'anomalie moléculaire.
Le tableau est dominé par des infections bactériennes (bactéries catalase+ (S. aureus), entérobactéhes Gram- .et aspergillus) à répétition du revêtement cutané, des ganglions (adénites suppurées), des poumons (pneumonies ou abcès pulmonaires), de l'os (ostéomyélites) et du foie (abcès hépatiques récidivants). Septicémies et méning
Le système immunitaire peut être le siège d'un défaut de fonctionnement en rapport soit avec des anomalies génétiques (déficits immunitaires primitifs), soit avec des facteurs externes (déficits immunitaires secondaires). Les déficits héréditaires correspondent à des anomalies de gènes et ressemblent souvent à ceux observés chez des souris knock out. Ces déficits spontanés chez l'homme et l'utilisation des souris knock out sont très utiles pour comprendre la physiologie du système immunitaire.
Chez un très jeune enfant plusieurs événements doivent alerter le médecin et faire envisager un déficit immunitaire :
* infections persistantes, récurrentes et/ou à germes opportunistes : pneumocystose, nocardiose, candidoses généralisées, rougeole fulminante, infections par EBV, CMV...
* des complications post-vaccinales : vaccine ou bécégite généralisée
* des complications post-transfusionnelles : GVH (mortelles) provoquée par les lymphocytes dans le sang transfusé
Ces constatations sont d'autant plus évocatrices qu'il existe des antécédents familiaux de maladies auto-immunes : lupus, PR.
Devant de tels tableaux cliniques, il faut faire pratiquer des tests permettant d'évaluer le fonctionnement du système immunitaire :
* numération et formule
* dosage des différentes classes d'immunoglobulines
* dosage de C2, C3, C4 et CH50
* intradermoréaction à la candidine, à la tuberculine
* profils lymphocytaires avec quantification des CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD20, CD56
* tests de prolifération lymphocytaire en présence d'alloantigènes, de mitogènes.
La classification des DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS est la suivante :
* déficits de l'immunité cellulaire (surtout des T)
* déficits de l'immunité humorale
* déficits divers
* déficits en complément
* déficit des polynucléaires
I-DEFICITS DE L'IMMUNITE CELLULAIRE
Il s'agit de déficits en lymphocytes T, associés ou non à un déficit en lymphocyte B. Ces déficits T s'accompagnent d'une sensibilité plus grande et à de plus nombreux aux agents pathogènes que les déficits de l'immunité humorale.
Les critères pour le diagnostic comprennent généralement :
* des infections sévères dés la toute petite enfance.
* une lymphocytopénie.
* de profondes anomalies des tests explorant l'immunité à médiation cellulaire (tests d'hypersensibilité cutanée, tests de stimulation des lymphocytes)
* déficit partiel ou total de la réponse humorale
On parle donc de déficits immunitaires combinés sévères (en anglais Severe Combined Immunodeficiency disease : SCID) (chez les jeunes enfants, il faut les différencier de l'infection par le HIV).
On distingue les SCID typiques à la symptomatologie très sévère et de très mauvais pronostic, des SCID atypiques de gravité variable, parfois transitoires, dus à une immaturité du système immunitaire.
I-1. SCID typiques
En France, leur fréquence est estimée à 1 pour 10.000 naissances, leur principale conséquence est la survenue d'infections nécessitant l'hospitalisation lors des premiers mois de la vie. En l'absence de traitement de type greffe de moelle osseuse, leur évolution est fatale dans l'année.
Sur le plan histologique, les SCID sont caractérisés par une profonde hypoplasie des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que du thymus (absence de thymocytes et défaut de différenciation des cellules épithéliales thymiques). La greffe de moelle osseuse permet corriger ces anomalies en quelques semaines.
I-1.1./ SCID sans lymphocytes T et B ou SCID avec RadioSensibilité (SCID-RS)
Les patients atteints de SCID typiques sont dépourvus de lymphocytes T et B (activité adénosine déaminase détectable), et n'effectuent pas de recombinaison VDJ des TcR et BcR transmissible comme un caractère autosomique récessif. Ce syndrome fait penser à la maladie des souris SCID. Cependant l'anomalie chez la souris porte sur la kinase dépendant de l'ADN qui se lie à l'extrémité des coupures des doubles brins survenant au cours des réarrangements. Chez l'homme, les mutations portent sur le gène ARTEMIS (chromosome 10) qui code pour une protéine de réparation de l'ADN. Le résultat est une absence de recombinaison et un blocage de la différenciation des B et T (tableau XII- I).
I-1.2./ Syndrome d'OMENN et/ou SCID avec cellules NK (tableau XII-II)
-a- Description clinique
SCID rare dont le tableau clinique est voisin de la GvH chronique avec érythrodermie sévère, diarrhée, infiltration massive de la peau par des lymphocytes T CD4+ oligoclonaux. Il est habituellement fatal pendant la première année de la vie par complications de type anasarque par fuite protéique ou sepsis d'origine cutanée.
-b- Biologie
* Ganglions aplasiques infiltrés de macrophages et présentant de profondes modifications architecturales qui ne permettent plus de reconnaître la limite corticale/paracorticale.
* Hyperéosinophilie avec hyper IgE.
* Hypergammaglobulinémie sans Ac
* Faible réponse lymphocytaire aux mitogènes
* Répertoire T restreint et absence de B
-c- Génétique
La transmission est autosomique récessive. Au début, la maladie était interprétée comme une réaction GVH secondaire due aux lymphocytes de la mère (mais les lymphocytes T ne sont pas d'origine maternelle). En fait, il existe des mutations portant sur les gènes RAG1 ou parfois RAG2 qui diminuent, sans supprimer, les recombinaisons VDJ. Le complexe séquence signal de recombinaison protéine RAG1- protéine RAG2 serait instable. Il y aurait moins de 1% de recombinaison par rapport à la normale dans le SCID-RS et de 1 à 25% dans le syndrome d'Omenn (tableau XII-I).
-d- Traitement
La greffe de moelle est l'unique perspective thérapeutique avec pour l'instant des résultats partiellement satisfaisants (Isolement dans des enceintes stériles). La ciclosporine peut être utilisée pour le contrôle de l'hyper-réactivité T oligoclonale.
I-1.3./ SCID avec lymphocytes B (tableau XII-II)
* SCID lié à l'Xq13.1
C'est le phénotype le plus fréquent (50%) qui est récessif lié à l'X. La maladie est en rapport avec une mutation du gène codant pour la chaîne g (CD132) commune aux IL2R, IL4R, IL7R, IL9R et IL15R. Elle est caractérisée par une absence de lymphocytes T (surtout due à un défaut en IL7R) et NK (surtout due à l'IL15R) matures dans le sang, alors que les lymphocytes B sont présents, souvent en grand nombre. Il y a un défaut primaire de maturation des lymphocytes T, mais en plus un défaut de réponse des B mémoires.
Comme dans le SCID-RS, le thymus est immature et dépourvu de thymocytes. Les lymphocytes B peuvent proliférer in vitro et produire des IgM, mais pas d'IgG ou d'IgA.
La thérapie génique par transfert du gène de chaîne g IL2R semble un traitement de choix.
* SCID avec déficit en JAK3
Maladie à transmission autosomale récessive sans T ni NK où les B sont présents, mais ne répondent pas à l'IL4, car il n'y a pas de phosphorylation de STAT6 après liaison de l'IL4 à son récepteur, celui-ci utilisant sa chaîne g pour transmettre le signal par activation de JAK3.
I-1.4./ Déficit en adénosine désaminase (ADA) (tableau XII-II)
Ils sont retrouvés dans environ 20% des SCID typiques. L'adénosine déaminase intervient dans la voie de récupération des purines, son déficit conduit à l'accumulation de déoxy-ATP hautement toxique pour les lymphocytes T et B en inhibant la ribonucléotide réductase nécessaire pour la synthèse d'ADN (figure XII-1). Un déficit complet conduit à une lymphocytopénie très profonde, les manifestations cliniques apparaissent très rapidement, plus rapidement encore que dans toutes les autres formes de SCID. Le gène anormal est en 20q13-ter.
Il existe des déficits partiels en ADA, ils entraînent des lymphocytopénies plus modérées, fréquemment accompagnées de troubles neurologiques (retards psychomoteurs). L'importance du déficit dépend du type d'anomalie génétique (mutations ponctuelles, délétions), une activité ADA égale à 10% de la normale est suffisante pour permettre une différenciation et des fonctions lymphocytaires normales.
Le déficit en adénosine déaminase fut le prototype idéal pour la thérapie génique.
I-1.5./ Déficience en purine nucléoside phosphorylase (tableau XII-II)
Quelques dizaines de patients sont connus. Les T sont beaucoup plus sensibles que les B aux métabolites toxiques accumulés (déoxy-GTP) par défaut enzymatique (figure XII-1). Le gène anormal est en 14q13.1.
I-1.6./ Agénésie réticulaire (tableau XII-II)
Dans un très petit nombre de cas, l'alymphocytose est associée à une absence de cellules myéloides, cependant l'érythropoïèse et la lymphopoïèse sont préservées.
Ce syndrome doit être distingué de l'alymphocytose avec neutropénie provoquée par des infections ou des médicaments.
I-2.Déficits immunitaires combinés atypiques
I-2.1./ Immunodéficit T par expression faible du complexe TcR/CD3
Décrit chez très peu de patients, la base moléculaire est représentée un défaut d'expression des chaînes CD3e ou CD3g.
I-2.2./ Défaut d'expression des antigènes majeurs d'histocompatibilité de classe II ou syndrome des lymphocytes nus (tableau XII-II)
Il existe quelques dizaines de ces malades, surtout originaire du bassin méditerranéen. La transmission se fait sur le mode autosomal récessif. L'espérance de vie n'excède pas 20 ans
Chez ces patients, les molécules de classe II ne sont pas exprimées et ne sont pas inductibles par l'interféron g et le nombre de TCD4+ est bas car il n'y a plus de sélection positive intrathymique par les Ag de classe II. Les anomalies concernent la régulation de la transcription des gènes de classe II. L'une des mutations touche le gène du transactivateur de classe II (CIITA) et l'autre, les gènes du complexe de facteurs de transcription RFX dont une des protéines qui se fixe sur le promoteur du CMHII ne s'exprime plus normalement. Les gènes de classe II sont donc normaux.
Les TCD4+ manquant, la réponse des B est aussi déficitaire.
I-2.3./ Défaut d'expression des antigènes majeurs d'histocompatibilité de classe I (tableau XII-II)
Il correspond à des anomalies génétiques du transporteur de peptides TAP1 ou TAP2. Les TCD8+ sont inefficaces ne pouvant reconnaître les peptides dans le contexte des Ag de classe I.
I-2.4./ Déficit en T CD8+
Maladie rare à transmission autosomale récessive liée à l'absence du facteur de transduction ZAP70 (tableau XII-II). Le défaut en ZAP70 s'accompagne d'une chute de production de CD8+ par le thymus, alors que les CD4+ sortent normalement, mais sont hyporéactifs.
I-2.5./ Déficit en CD45
L'absence de la molécule CD45 entraîne l'apparition d' un SCID avec lymophopénie T mais avec un nombre normal de lymphocytes B.
I-2.6./ Immunodéficit T par défaut d'activation des cellules T
Les T de certains patients sont particulièrement difficiles à activer, aussi bien par des Ag, des mitogènes que des anticorps monoclonaux anti-CD2, anti-CD3. Seuls les esters de phorbol et certains ionophores calciques permettent de déclencher un flux calcique. Cela laisse supposer un défaut de signalisation à un stade très précoce, impliquant sans doute un problème de couplage de récepteurs membranaires. Les anomalies suivantes ont été décrites :
* déficit en chaîne a (CD25) de IL2R (tableau XII-II) qui s'accompagne d'un syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunisation.
*déficit en chaîne a (CD127) de IL7R. Ces sujets se présentent comme des SCID sans T, ni B mais avec des NK.
* défaut de production d'IL1, d'IL2 et d'autres cytokines. Certains malades avec défaut de production d'IL2 ne peuvent activer le facteur de transcription NF-AT qui induit non seulement la transcription du gène de l'IL2, mais aussi d'autres cytokines. Dans ce cas, le déficit de l'immunité est profond alors que, si seule manque l'IL2, une autre cytokine comme l'IL15 peut prendre sa place.
I-2.7./ Immunodéficits associés à des dysplasies osseuses
Elles sont mal connues et le degré de l'immunodéficit varie du dysfonctionnement léger au SCID typique.
I-2.8./ Syndrome de DIGEORGE (tableau XII-III)
Un défaut de développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux aboutit à une absence de parathyroïdes et de cellules épithéliales thymiques. D'autres malformations (coeur, crosse de l'aorte...) peuvent être constatées. Le faciés est évocateur avec par exemple un hypertélorisme (important espacement entre les yeux).
A la naissance, les enfants se présentent comme des tétaniques hypocalcémiques avec un déficit en T souvent majeur, par défaut de cellules épithéliales thymiques permettant la différenciation des précurseurs T.
L'équivalent de ce syndrome chez la souris et le rat est la maladie des "nudes" en rapport avec la mutation du gène nude codant pour un facteur de transcription de la famille Winged-Helix nommé Whn.
I-2.9./ Candidose chronique cutanéomuqueuse
Les patients sont sujets aux infections par Candida albicans et présentent un défaut de l'HSR vis à vis de ceux-ci. Les macrophages pourraient être incapables de dégrader correctement les polysaccharides.
I-2.10./ Déficit en chaîne a de l'IFNgR1 ou 2 (tableau XII-VI)
Les sujets développent des BCGites après vaccination par le BCG ou des infections par mycobactéries atypiques. Ils présentent un défaut de production des granulomes.
I-2.11./ Trisomie 21
Elle se présente comme une susceptibilité aux infections respiratoires et aux périodontopathies.
Le nombre des T diminue avec une involution thymique précoce, le pouvoir phagocytaire et bactéricide des PN est faible et le taux d'IgM décroît progressivement. Les TCD8+ ont le phénotype des NK
Ces symptomes paraissent en rapport avec une hyperexpression de la bande 21q22 qui porte les gènes de l'IFNaR, de l'IFNbR, de CD18, de la superoxyde dismutase... Les sujets sont très sensibles à l'IFNa.
I-3. Traitement
I-3.1./ Transplantation de moelle osseuse
Les formes typiques de SCID sont mortelles durant la petite enfance. La transplantation de moelle osseuse est le traitement de choix car elle fournit des cellules souches capables de se différencier en lymphocyte T.
Elle doit être réalisée le plus tôt possible, plus la greffe est réalisée précocément et plus elle a de chance de réussir (tout particulièrement en cas de déficit en ADA).
Suite à la transplantation, on constate :
* une colonisation rapide du thymus par les cellules pré-T.
* l'apparition des cellules T matures circulantes en 10-20 jours.
* la restauration de l'immunité humorale en 6 semaines.
On observe rarement de GVH aiguë ou chronique, les T provenant du donneur sont tolérants vis-à-vis de l'hôte (que la greffe soit HLA identique ou non identique). Le mécanisme de cette tolérance fait intervenir une délétion clonale dans le thymus et probablement une anergie clonale périphérique.
Le taux de succès est excellent, sans rechutes :
* greffe HLA identique : 97% en Europe ces dernières années (sauf déficit en ADA et déficiences en expression des CMH de classe II)
* greffe HLA non identiques : 75-80%
I-3.2./ Traitement du déficit en ADA
* Transfusions répétées de GR car ils contiennent de l'ADA.
* Injections IM de propylène glycol-ADA bovine.
L'amélioration clinique est transitoire et l'apparition d'Ac anti-ADA nécessite une augmentation des doses et de la fréquence des injections.
* Thérapie génique : Le déficit en ADA est un bon candidat à la thérapie génique car le cDNA est petit et il n'y a pas de régulation fine de l'expression du gène.
Des transductions du gène par des vecteurs ex-vivo à des lymphocytes T ont été réalisées avec succès, mais jusqu'à présent il n'y a pas eu de résultats bénéfiques probants pour les malades.
I-3.3./ Thérapie par les cytokines
Dans un petit nombre de déficits atypiques, l'injection d'IL2 a permis d'observer une amélioration des fonctions des cellules T.
I-3.4./Thérapie génique
Le seul réel succès concerne le SCID lié à l'X.
I-4. Diagnostic prénatal
Beaucoup de formes de SCID peuvent être diagnostiquées in utéro :
* à partir de la 10 ème semaine, sur les cellules trophoblastiques (détermination d'activités enzymatiques (ADA, PNP) et PCR-SSP)
* à partir de la 20 ème semaine, sur sang de cordon (étude des T : phénotype, fonctions )
Le diagnostic prénatal de SCID conduit la famille à choisir soit l'avortement, soit la transplantation de moelle osseuse HLA identique si elle est possible (il peut être intéressant de la réaliser in utéro étant donné les très importants taux de succès)
II-DEFICITS PRIMAIRES DE L'IMMUNITE HUMORALE
Les déficits primaires de l'immunité humorale sont caractérisés par
* un déficit en Ig, touchant soit une seule fraction, soit plusieurs, voire toutes les fractions d'Ig.
* des tableaux cliniques proches et évocateurs (infections pulmonaires récurrentes à germes pyogènes, infections digestives à Giardias). Les Ac normalement se fixent sur les pyogènes à capsule polysaccharidique permettant leur phagocytose. Cette capsule a pour rôle de protéger les bactéries de la phagocytose.
Les T, ainsi que les cellules accessoires, peuvent également jouer un rôle dans ces pathologies.
II-1. Agammaglobulinémie liée au sexe (XLA) ou maladie de BRUTON (tableau XII-IV)
Elle est aractérisée :
* par l'absence de B dans le sang et une agammaglobulinémie globale.
* Maladie masculine (liée à l'X).
* Apparition précoce : trois mois après la naissance, à la disparition des Ac maternels.
-a- Description clinique
* Infections à pyogènes fréquentes, de localisation ORL et bronchique, pouvant se compliquer en insuffisance respiratoire à l'adolescence.
* Infections digestives chroniques à Giardia.
* Poliomyélites vaccinales.
-b- Biologie
* Concentration sérique en Ig très faible, voir indétectable.
* B pratiquement absents du sang périphérique (< 5/1000 lymphocytes) et des ganglions.
* T dont les fonctions et le nombre sont normaux.
* Myélogramme : présence des précurseurs des B.
-c- Origine et génétique
* Défaut de maturation des précurseurs des B.
* Anomalie génétique du gène XLA localisé sur le bras long du chromosome X (Xq2l.3-22) qui code pour la Bruton-tyrosine kinase (BTK) spécifique de la lignée B. Le dépistage prénatal est possible par RFLP sur le sang foetal ou les cellules amniotiques.
II-2. Hypogammaglobulinémie d'expression variable (Common Variable Immunodeficiency Disease : CVID) (tableau XII-IV).
Syndrome fréquent et hétérogène avec défaut de production d'Ig (toutes ou seulement certaines fractions).
L'âge d'apparition est variable avec deux pics : enfance (O à 10 ans) et adolescence et jeune adulte (15 à 30 ans)
-a- Description clinique
Le déficit en Ig favorise les infections pulmonaires récurrentes et les infections digestives à Giardia.
Plus spécifique de CVID sont les tumeurs malignes intestinales et lymphoïdes, les lymphoproliférations bénignes et les désordres auto-immuns ( anémies hémolytiques, thrombocytopénies, neutropénies).
-b- Biologie
* Diminution significative du taux d'IgG, associée ou non à une diminution du taux d'IgA et/ou d'IgM.
* Taux de B normal dans la majorité des cas (parfois augmentation de l'expression du CD20 et diminution de celle de CD62L), mais on a observé des situations où les B etaient absents.
* Diminution de la synthèse d'IL2 et d'IL4 et augmentation de celle d'IL6 et de TNFa.
-c- Causes des CVID
*Génétique
-Le CVID est souvent associé au phénotype HLA-DR3.
-Désordres auto-immuns et déficits en IgA sont souvent rencontrés dans les familles où l'un membre est atteint de CVID.
*lnfections virales
Elles pourraient être un facteur déclenchant.
-d- Classification des CVID:
Les syndromes étant très hétérogènes, on a essayé de les différencier.
* Patients sans B
-Groupe minoritaire.
-Pour certains hommes de cette catégorie il y aurait une mutation du gène XLA.
-D'autres sujets ont une mutation du gène de l'Iga.
* Patients avec B circulants
Les B sont mis in vitro en présence de stimuli divers ( Pokeweed mitogen, EBV, anti-IgM, IL2, etc ... ) et on recherche une production d'Ig. Cette étude se faisant en présence de T ou de CpAg d'origine diverses. On peut ainsi, en association avec d'autres tests, soupçonner plusieurs anomalies comme étant responsables, au moins en partie, de la maladie :
* Anomalies touchant les B
-Problème d'épissage de l'ARN codant pour l'Ig.
-Anomalie de recombinaison de l'ADN.
-Problème d'induction de transcription.
-Déficit en récepteurs de lymphokines.
-Anomalie de sécrétion par défaut de glycosylation des Ig.
* Anomalies liées aux T
-Augmentation de l'activité T-suppressive.
-Déficit en lymphokines (IL2).
-Déficit enzymatique
* Anomalies liées aux CpAg
-Défaut de présentation de l'Ag.
-Défautd'interraction T/macrophage.
II-3. Syndrome de PURTILLO ou syndrome de DUNCAN ou syndrome lymphoprolifératif lié à l'X (tableau XII-III)
C'est une hypogammaglobulinémie de type CVID succédant à une infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV).
-a- Description clinique
Ce syndrome, caractérisé par une infection par l'EBV, se présente comme une mononucléose infectieuse fatale dans 80 % des cas chez les garçons. On constate : une fièvre élevée, des adénopathies généralisées, des rashs cutanés, une hépatosplénomégalie avec insuffisance hépatique grave dans 80 % des cas.
Chez les survivants, peuvent apparaître ensuite des infections à répétition, des lymphomes malins B (surtout d'origine iléo-caecale) et une aplasie médullaire.
-b- Biologie
Avant l'infection par l'EBV, les T, B et NK sont en nombre normal et ont des fonctions également normales.
* Sérologie EBV : parfois absence d'anticorps anti-EBNA, titre élevé d'IgM anti-VCA et d'IgM anti-EA, souvent réponse normale humorale et cellulaire contre l'EBV.
* Augmentation des transaminases
* Hypogammaglobulinémie
* Lymphopénie B et T après la primo-infection à EBV
* Infiltrat inflammatoire des ganglions, de la rate et du système nerveux central.
-c- Génétique
La transmission de la maladie est récessive liée à l'X.
Les anomalies sont localisées dans un gène de la région Xq25. Le gène DSHP qui code pour la SAP (SLAM = Signaling Lymphocyte Activation Molécule, -Associated Protein) est défectif chez les malades. La SLAM est une protéine transmembranaire de type I des T et B qui se comporte comme un cofacteur d'activation intervenant dans la coopérationT/B. La SAP ou SH2D1A (128AA avec un domaine SH2) produite surtout par les T (principalement le thymus) inhibe l'interaction entre les molécules signal de transduction et la SLAM. Il pourrait y avoir une réponse anormale ou trop prolongée, induite par les B infectés par l'EBV, avec des CD8+ dont les cytokines agresseraient le foie, le système immunitaire... .
-d- Traitement
Aciclovir à hautes doses dans les infections à EBV.
Corticoides à doses élevées
Injection par voie IV d'immunoglobulines enrichies en Ac anti EBV (efficacité non prouvée)
Interféron g sporadiquement.
Etoposide associée à la ciclosporine pour limiter la prolifération lymphocytaire.
Greffe de moelle.
II-4. Déficits immunitaires avec hyper-IgM
Ces syndromes se caractérisent par une diminution de toutes les fractions d'Ig, sauf des IgM qui sont normales ou augmentées.
Les premiers symptômes apparaissent à l'âge de un ou deux ans et il s'agit d'une maladie soit liée à l'X (tableau XII-IV), soit autosomique.
-a- Description clinique des XHIM (immunodéficit avec hyper-IgM lié à l'X)
Ces malades développent des infections pulmonaires, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii (spécifiques de ces affections par rapport aux autres syndromes) et des infections du tube digestif (diarrhées chroniques à Cryptosporidum parvum). Ils présentent aussi des stomatites, des ulcères de la muqueuse buccale, des proctites, des arthrites, des maladies auto-immunes et ont une prédisposition aux lymphomes. Le foie est un organe souvent atteint (cholangite sclérosante, hépatites chroniques à virus B, hépatites à virus C et à cytomégalovirus).
La survie de ces malades est courte.
-b- Biologie
* Ig :
- Taux d'IgA, G et E : diminués ou nuls.
- Taux d'IgM polyclonales : normal ou augmenté. L'augmentation des IgM peut masquer la diminution des autres fractions à l'électrophorèse.
- Taux d'IgD variable.
* Production d'Ac :
- La vaccination entraîne une réponse primaire de type IgM normale, mais peu ou pas de production des autres classes en réponse primaire ou secondaire.
- Les Ac sont de faibles affinité.
- Les B mémoires manquent.
- Les follicules primaires des ganglions sont présents et les secondaires absents.
* Autres perturbations :
- T normaux, sauf les CD45RO+ qui sont diminués.
- Neutropénies fréquentes et cycliques.
- Anémies, érythroblastopénies.
- Thrombocytopénies, pancytopénies.
- Auto-Ac : antithyroïdiens, antinucléaires, anticardiolipides.
-c- Cause de ce syndrome
Ce syndrome est dû à une anomalie du processus de commutation de classe (SWITCH) : Les B ne peuvent synthétiser que des IgM en général, par défaut des T coopérants.
-d- Origines génétiques
* Soit autosomique, récessive ou dominante.
* Soit lié à l' X : anomalie au niveau de Xq26-27. A ce niveau, est codée la protéine CD40L (CD154), présente à la surface des T. Le contact entre cette protéine et les CD40 des B est un facteur déclenchant du SWITCH. Chez les individus atteints d'un syndrome lié à l'X, une mutation au niveau de Xq27 entraîne la synthèse de CD40L anormales qui continuent à s'exprimer en surface des TCD4+ ou ne le peuvent plus. Dans les 2 cas, les TCD4+ ne peuvent plus favoriser le SWITCH. Celui-ci ne peut avoir lieu et les B de l'individu ne sécrètent que des IgM. Normalement, le domaine intracytoplasmique du CD40L est lié à des facteurs (TRAF2 et 6) associés à des récepteurs de la famille des TNFR. La signalisation par les TRAF passe ensuite par JNK et NF-kB. La liaison convenable entre CD4OL et CD40 induit également la production d'IL12 et de NO par les monocytes, d'où autre conséquence néfaste sur les défenses de l'organisme.
-e- Diagnostic
Il repose sur les anomalies d'expression du CD154 sur les T activés mises en évidence par des Ac monoclonaux convenales et sur celles du gène, détectées par des études génétiques. Dans les CIVD, il y a aussi une expression réduite de CD154, mais parce qu'il existe un défaut d'activation des T. Aussi, les plaquettes peuvent elles être utilisées pour le diagnostic des XHIM, car dans cette affection seulement leur activation montre un défaut d'expression du CD154.
II-5. Syndrome de JOB ou Syndrome d'hyper-immunoglobulinémie E ou syndrome de BUCKLEY
-a- Description clinique
De survenue sporadique avec récurrence familiale, le syndrome d'hyper IgE est associé avec des infections à Staphylocoques. Il apparaît dans la petite enfance vers l'âge de 2 ans avec : infections peu fébriles et souvent torpides, eczéma surinfecté avec tendance à la lichénification, abcès cutanés à Staphylocoques souvent froids et récidivants, otites moyennes purulentes, sinusites à Staphylocoques, Haemophilus, Pseudomonas, Streptocoques A ou mycosiques, herpès récidivant avec kératoconjonctivite.
Les traits du visage sont grossiers et il existe des anomalies squelettiques.
-b- Biologie
Hyper IgE (concentration sérique multipliée de 1 00 à 1 000 fois) avec Ac antistaphylococciques de type IgE.
La production des Ac de classe IgG est partiellement défectueuse (probablement par anomalie de la régulation isotopique IgG/IgE).
Déficit en IgG2
Hyperéosinophile (30 à 50 %)
Altération de la fonction des lymphocytes T et des PN (défaut de réponse des PN aux facteurs mitotiques).
Anergie cutanée (absence d'HSR).
-c- Traitement
Traitement systématique et prolongé de toute infection (antibiotiques, antifongiques).
Corticoides en topiques cutanés pour la dermite chronique
Immunoglobulines en IV dans les infections graves.
Plasmaphérèse en cas de phase critique notamment si le sujet ne répond pas au traitement par les immunoglobulines.
II-6. Déficits en IgA (tableau XII-IV)
Ce syndrome fréquent (1 cas sur 700 chez les blancs) est caractérisé par la diminution, voire l'absence d'IgA, le plus souvent asymptomatique.
-a- Description clinique
Les manifestations cliniques quand elles existent, sont les infections ORL, bronchiques et digestives, de gravité modérée et des allergies.
Ce déficit peut être associé à une pathologie auto-immune : LED, PR.
-b- Biologie
* Taux d'IgA faible ou nul.
* Les Ac anti-IgA dans 1 cas sur 2 pouvent être responsables de chocs lors de transfusions sanguines
* Taux d'IgG et d'IgM normaux. On peut cependant observer des déficits en sous-classe d'IgG (IgG2, IgG4).
-c- Origine
* Déficit de maturation des B en plasmocytes à IgA (défaut de l'activité du TGFb et de l'IL10).
* Pathologie autosomique récessive en général.
* Le phénotype HLA-A1, B8, DR3 est souvent rencontré (comme pour les CVID). Parfois, on note la présence d'un AA neutre sur la chaîne b de DQ en position 57 ou d'une délétion du gène C4A ou d'un alléle silencieux du gène de C2.
* Les déficits en IgA peuvent être associés à d'autres immunodéficits (CVID, déficits en sous-classe d'IgG).
II-7. Déficits en sous-classe d'IgG (tableau XII-IV)
Il s'agit de pathologies caractérisées par le déficit en une ou plusieurs sous-classes d'IgG, associées parfois avec d'autres immunodéficits (déficit en IgA, ataxie-télangiectasie, CVID, Wiskott-Aldrich). Certains individus atteints de ce déficit restent asymptomatiques.
-a- Description clinique
Elle varie en fonction de la sous-classe atteinte.
* Déficits en lgG2 :
-Fréquentes infections respiratoires (Hemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae) dues au déficit en Ac anti-polysaccaridique appartenant surtout à la classe IgG2.
- Thrombocytopénies, purpura, neutropénies.
- Troubles vasculaires cutanés et viscéraux.
- Epilepsies d'origines inconnues chez l'enfant.
* Déficits en lgG3 :
- Fréquentes infections entérales associées à des diarrhées.
- Le tableau clinique est moins sévère que pour les déficits en IgG2.
-b- Biologie
Diminution d'une ou plusieurs sous-classes d'IgG, mais avec un taux normal ou augmenté d'IgG totales.
-c- Origine
Certains phénotypes semblent caractéritiques : G3m(21) dans les déficits en lgG3, G2m(23) dans les déficits en lgG2
II-8. Déficit en chaîne Kappa (tableau XII-IV)
Maladie autosomique récessive rarissime, due à une mutation du gène codant pour la chaîne kappa (2p11). Les individus touchés ne possèdent que des Ig à chaîne légère lambda.
II-9. Hypogammaglobulinémie de l'enfance (tableau XII-IV)
A la naissance, le nouveau né possède les Ig maternelles, qui disparaissent peu à peu pour être remplacées par celles de l'enfant : IgM, puis IgG. Pour les prématurés, mais aussi pour certains enfants nés à terme, le transfert d'Ig maternelles peut être limité : Le nadir de la courbe d'Ig est alors très bas, évoquant un syndrôme d'immunodéficit. Cet état, fréquent chez les familles sujettes aux désordres immunologiques, ne réclame pas de traitement, sauf s'il existe une pathologie sous-jacente.
II-10. Délétion du gène codant pour les chaînes lourdes (tableau XII-IV)
C'est une anomalie du gène codant pour la partie constante d'une chaîne lourde (14q32.3).
La majorité des individus est asymptomatique, mais certains sont victimes de fréquentes infections à pyogènes.
II-11. Traitements
Ils sont à base de thérapies substitutives : Injection d'Ig (composition : surtout IgGI et IgG2) en IV (le mieux) ou en IM à une posologie d'environ 400 mg/kg/mois.
On observe une diminution de la fréquence des infections ainsi qu'une amélioration de la fonction pulmonaire. Il peut y avoir des réactions secondaires de type : dypsnée, hypotension, collapsus.
Les décès sont rares, peut-être dus à une agrégation des Ig.
Dans les déficits avec hyper-IgM, le traitement peut induire une chute du taux d'IgM endogène, probablement due à la diminution du nombre des infections.
Dans les déficits en IgA, le traitement par Ig peut favoriser la formation d'Ac anti-IgA et provoquer des accidents s'ils sont déjà présents.
L'antibiothérapie est utilisée contre les infections à pyogènes. On ne l'utilise pas en préventif pour éviter la sélection de germes résistants.
II-12. Conclusion
Les déficits primaires de l'immunité humorale sont des pathologies souvent associées entre elles : leur étude est difficile et la classification en constante évolution. L'hétérogénéité de chacun de ces syndromes laisse supposer des origines génétiques variées. Le traitement par Ig permet de soigner convenablement la plupart des patients.
III-DEFICITS IMMUNITAIRES DIVERS
III-1.Hémophagocytose familiale
Il regroupe au moins 3 entités génétiquement distinctes :
-Le syndrome de Chediak Higashi
-Le syndrome de Farquahr
-Le syndrome de Griscelli
III-1.1/ Syndrome de CHEDIAK-HIGASHI
III-1.1.1./ Description clinique
La maladie associe un albinisme partiel occulocutané, une photophobie, un nystagmus, une hépatosplénomégalie, des infections cutanées, pulmonaires et ORL et un retard mental. Des neuropathies périphériques progressives apparaissant vers 5 ans.
Il existe une phase de latence, puis une évolution avec des « épisodes accélérés » correspondant à une activation lymphohistiocytaire intense et prolongée associant : infection grave, fièvre élevée pas toujours expliquée par l'infection, adénopathies, accentuation de la splénomégalie, pancytopénie dominée par une agranulocytose avec thrombopénie majeure.
L'évolution se fait vers la mort. Il y a 70 % de décès avant 10 ans par infections intercurrentes, pour le reste une hémopathie maligne est en cause.
III-1.1.2./ Mécanisme
Il existe une anomalie de membrane de certains organites intracytoplasmiques conduisant à un trafic intracellulaire des endosomes aux lysosomes perturbé et à une absence d'exocytose des granules qui fusionnent en granules géants.
Cette anomalie atteint :
* les polynucléaires (déficit du chimiotactisme, de la la dégranulation et de la myelopéroxydase
* les lymphocytes (altération de la cytotoxicité T et des cellules NK)
* les mélanocytes (albinisme, photophobie, altération de la vision nocturne)
* les cellules de Schwann (neuropathie périphérique)
* les cellules épithéliales du tubule rénal
* les cellules pancréatiques
* les cellules de la muqueuse gastrique
* les cellules thyroïdiennes
III-1.1.3./ Génétique
La transmission est autosomique récessive.
Il existe un modèle animal : la souris de phénotype beige chez qui on a identifié une anomalie du gène LYST situé sur le chromosome 13 près du locus du TcR gamma.
III-1.1.4./ Traitement
Traitement prophylactique et curatif des infections opportunistes (antibiotiques, antifongiques). Les épisodes accélérés ne répondent que transitoirement aux corticoïdes, à l'étoposide (contrôle l'activité lymphohistiocytaire), à la splénectomie (pour améliorer la thrombopénie).
La seule approche étiologique est la greffe de moelle osseuse.
III-1.2/ Syndrome de FARQUAHR
III-1.2.1./ Description clinique
La transmission est autosomique récessive. Il s'agit d'une activation dès l'enfance des TCD8+ et des macrophages.
Le début est aspécifique avec fièvre, pâleur, anorexie, irritabilité et ictère.
La phase active est caractérisée par une hépatosplénomégalie (rate énorme), des rashs cutanés persistants, une ascite, une pancytopénie et des atteintes du SNC (signes méningés, convulsions...)
L'évolution, en l'absence de traitement, est fatale en un mois environ par insuffisance hépato-cellulaire et syndrome hémorragique.
Deux formes cliniques ont été décrites : forme précoce à pronostic sévère et forme moins sévère avec tendance à la chronicité. Un syndrome voisin : celui de Chediak Higashi est associé à un albinisme partiel.
III-1.2.2./ Biologie
Infiltration lymphohistiocytaire (T et macrophages activés) de tout le système réticuloendothéhal (foie, rate, moelle, ganglions) et du système nerveux central.
Les signes biologiques augmentent avec la progression de la maladie :
* Taux élevés de TNFa et d'IL1
* Hémophagocytose
* Pancytopénie
* Troubles de la coagulation et hyperfibrinogénémie (sécrétion de l'activateur du plasminogène lors de l'activation de la phagocytose).
* Augmentation des transaminases et de la bilirubine.
* Hypoprotidémie et hyponatrémie.
* Hypertriglycéridémie (libération massive des triglycérides membranaires des érythrocytes lors de l'érythrophagocytose)
* Lymphopénie T pendant la phase active avec déficit sévère de l'activité NK.
III-1.2.3./ Traitement
Par greffe de moelle osseuse.
L' étoposide en injections lV pendant 3 jours de suite permet une rémission qui est d'autant plus courte et incomplète que la forme de la maladie est sévère.
Si la rémission est complète, on fait un traitement d'entretien par la ciclosporine 8 mg/Kg/j.
Si la rémission est partielle, on associe à l'étoposide pendant 3 à 4 semaines de la ciclosporine et des corticoïdes.
III-1.3/ Syndrome de GRISCELLI
Dans ce syndrome il existe des mutations du gène RAB27A (14q21) dont le produit intervient dans l'exocytose de granules cytolytiques.
III-2. Ataxie télangiectasie ou syndrome de LOUIS-BAR (tableau XII-III)
III-2.1./ Description clinique
Sa fréquence est de 2 à 3 cas pour 100 000 naissances. Elle associe :
* Ataxie cérébelleuse avec dégénérescence diffuse et progressive du cortex cérébelleux qui débute vers 2 ans et qui est due à une absence ou à une grande diminution des cellules de Purkinje
* Télangiéctasies conjonctivales et cutanées
* Infections bronchopulmonaires et ORL à répétition dont la fréquence augmente vers 5-6 ans et qui aboutissent à une insuffisance respiratoire chronique sur dilatation des bronches
* Dégénérescence hypophysaire avec retard de croissance, hypogonadisme et retard pubertaire et fréquemment association à un diabète de type II.
Les troubles moteurs et mentaux augmentent avec l'âge et le décès survient au maximum au cours de la 3ème ou 4ème décennie.
L'évolution est fatale pendant l'adolescence par infections et néoplasies malignes (lymphomes, leucémies, carcinomes, maladie de Hodgkin)
III-2.2./ Biologie
* Déficit lymphocytaire qualitatif et quantitatif s'aggravant avec le temps principalement des T.
* Diminution des IgA sériques surtout, ainsi que des IgE et IgG (IgG2 et IgG4 principalement)
* Augmentation des IgM
* Augmentation des marqueurs carcino-embryonnaires : aFP et ACE
* Diminution de l'excrétion des 17 cétostéroïdes avec augmentation de la FSH.
* Altération de la régulation glycémique.
III-2.3./ Génétique
La transmission est autosomique récessive.
Le gène ATM (11q22-23) code pour la protéine Atm (350kDa) qui appartient à la famille des phosphatidyl inositol 3 kinases (PI3-kinase) impliquée dans la transduction du signal mitogène, le contrôle du cycle cellulaire et la régulation de l'apoptose. Les membres de cette famille ont un domaine commun du côté C-terminal.
Les cellules de ces malades passent rapidement de la phase G, à la phase S sans marquer la pause physiologique qui comprend la période de réparation des anomalies chromosomiques. Les cassures chromosomiques ne sont plus réparées par défaut de réparation de l'ADN et il existe une sensibilité chromosomique anormale aux radiations ionisantes.
A l'examen du caryotype lymphocytaire, on met en évidence des cassures chromosomiques fréquentes avec inversions et translocations touchant les chromosomes 7 et14 principalement ainsi que 1, 2 et 22 (points de cassure préférentiels : 7q35 (TCRb en 7q34), 14q12 (TCRa en 14q11.2 et TCRg en 14q11), 14q32 (chaînes lourdes des Ig en 14q32.3))
Il en résulte une altération progressive des fonctions lymphocytaires.
Le développement d'une néoplasie touchant une population lymphocytaire pourrait être le fait d'une mutation cellulaire dont l'expression est favorisée par des anomalies de réparation de l'ADN.
Il existe aussi une susceptibilité aux cancers notamment du sein (risque X 5 chez les hétérozygotes).
Le diagnostic anténatal est réalisé, sur les villosités choriales ou les amniocytes, par détection d'une fragilité chromosomique anormale associée à des translocations.
III-2.4./ Traitement
Le but est d'améliorer la survie et la qualité de vie en l'absence de thérapie réellement efficace :
* Limitation de l'exposition aux UV ainsi qu'aux radiations artificielles (radiographies, doses éxtrèmement réduites en cas de lymphome)
* Contre indication aux vaccins vivants atténués.
* Traitement antibiotique précoce de toute infection
* Immunoglobulines en cas d'infection
La supplémentation hormonale n'a pas apporté de bénéfice prouvé.
III-3. Syndrome des cassures de NIJMEGEN (tableau XII-III)
Le syndrome des cassures de Nijmegen est une variante de l'ataxie télangiectasie avec des anomalies cellulaires analogues, mais avec une clinique différente. Les patients présentent une microcéphalie, une petite taille et un déficit T beaucoup plus prononcé que dans l'ataxie télangiectasie et un risque accru de cancer (lymphome).
La protéine défectueuse dans cette maladie est la nibrine (Nbs1) de 85kDa qui fait partie d'un complexe protéique avec les molécules hMre11 et hRad50 qui est impliqué dans la réparation des cassures des ADN double brin. Le complexe hMre11-hRad50-nibrine (activités nucléasiques) migre rapidement (30min) vers les cassures de l'ADN où il agit. Les malades présentent un défaut de réponse aux dommages de l'ADN à la phase S.
Le gène NBS1 de la nibrine de la majorité des malades est le siège d'une délétion de 5 paires de bases en 657 du cDNA. Comme les lymphocytes des sujets avec ataxie télangiéctasie, ceux des patients avec syndrome des cassures de Nijmegen ont des inversions et translocations des chromosomes 7 et 14.
III-4. Syndrome de WISKOTT-ALDRICHT (tableau XII-III)
III-4.1./ Description clinique
Ce syndrome se présente comme un eczéma atopique (variable en fonction du temps et des sujets) associé à
-des infections à répétition (bactériennes, mycosiques, virales ou parasitaires : otites purulentes, pneumopathies (dont pneumocystose, infection à HSV, méningites à pneumocoque, méningocoque, haemophilus influenzae)
-un syndrome hémorragique (épistaxis, purpura, hémorragies digestives)
-une néphropathie (protéinurie et hématurie)
L'évolution est caractérisée par une médiane de survie de 5.7 ans. La mort survient surtout par infections, puis à la suite d'hémorragies et enfin par cancers.
III-4.2./ Biologie
Thrombopénie et thrombopathie
Effondrement du taux des IgM avec IgG normales ou basses et IgA augmentées.
Lymphopénie progressive prédominant sur les lymphocytes T (particulièrement les CD8+) avec diminution de la réponse Ac aux Ag de nature et perturbations des réactions d'HSR avec anomalie de la prolifération lymphoblastique in vitro en présence d'antigène ou en culture mixte lymphocytaire.
Défaut du chimiotactisme des macrophages et des cellules dendritiques, mais non des neutrophiles.
III-4.3./ Génétique et mécanisme
La transmission est récessive liée à l'X.
Le gène de la WASP (WA Syndrome Protein) est en cause. Il est situé sur la région proximale du bras court du chromosome X en Xp11.22 et Xp11.23. La WASP, protéine intracellulaire riche en prolines, se combine à l'actine polymérisée et surtout à une protéine G de type rho (CDC42) qui participe à la polymérisation de l'actine et à l'activation des T et B. La WASP s'exprime seulement sur les cellules hématopoïétiques et peut interagir avec les adaptateurs Nick et Grb2 et la tyrosine kinase fyn par l'intermédiaire de leur domaine SH3, ainsi qu'avec la molécule WIP (WASP-Interacting Protein).
La migration des cellules hématopoïétiques se fait mal à cause d'anomalies du fonctionnement du cytosquelette, notamment il y a défaut de formation des filopodes dépendant du couple CDC42-WASP. Il en résulte une incapacité pour les CpAg des tissus de gagner les zones riches en T des organes lymphoïdes et des difficultés pour les précurseurs hématopïétiques de se localiser au niveau des sièges de leur différenciation.
Le gène de la maladie étant identifié le diagnostic anténatal est possible, ainsi que l'identification des sujets porteurs.
Il faut noter une forme atténuée se présentant comme une thrombopénie liée à l'X sans déficit immunitaire qui pourrait être due à une mutation distincte du même gène ou d'un éventuel gène apparenté situé dans la même région du chromosome X.
III-4.4./ Traitement
Les traitements symptomatiques n'ont pas une grande efficacité à long terme.
La splénectomie corrige partiellement la thrombopénie et limite les manifestations hémorragiques.
Le seul traitement étiologique est la greffe de moelle osseuse avec donneur apparenté. Si on ne dispose pas d'un donneur apparenté, on réalise une greffe avec donneur non apparenté si la forme est sévère.
Le succès des greffes augmente avec l'utilisation d'Ac monoclonal anti-CD11a.
Actuellement, on obtient environ 90 % de rémissions complètes.
III-5. Protéinose alvéolaire pulmonaire
Elle est caractérisée par une accumulation de polysaccharides dans les alvéoles qui résulterait d'un défaut de dégradation de ces molécules par les macrophages.
Le gène de la chaîne b (CD131) commune à l'IL3R, l'IL5R et le GM-CSFR est muté.
IV-DEFICITS PRIMITIFS DU SYSTEME COMPLEMENT (tableau XII-V)
Des cas de déficits ont été observés pour tous les composants du complément ainsi que pour les protéines régulatrices. Cependant les déficits les plus importants sont des déficits au niveau de la voie classique du fait de leur association à des auto-immunisations et le déficit en C1 inhibiteur associé à l'oedème angioneurotique. Ces déficits se transmettent le plus souvent selon un mode autosomal récessif, seul le déficit en CI inhibiteur est transmis selon un mode autosomal dominant. Certains déficits se traduisent par des maladies caractéristiques comme l'oedème angioneurotique ou l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, alors que d'autres sont associés à des maladies auto-immunes et infectieuses, de nombreux déficits restant asymptomatiques. Les déficits primitifs du système complément sont rares par rapport aux déficits acquis par hypercatabolisme.
IV-1. Déficit en C1 inhibiteur (C1INH) et oedème angioneurotique
Il représente le déficit le plus important (1 sujet sur 150 000) aux conséquences cliniques les plus graves. Le C1inh (478 AA, gène sur le chromosome 11), principal régulateur de la voie classique entraînant une diminution de l'activité du C1r et du C1s, appartient à la famille des sérines protéases inhibitrices dont la synthèse se fait au niveau des hépatocytes et des monocytes.
IV-1.1./ Transmission
La transmission se fait selon un mode autosomal dominant (les hétérozygotes font un oedème angioneurotique). Le déficit en CI inhibiteur peut être acquis notamment au cours des cancers et des maladies auto- immunes.
IV-1.2./ Mécanisme d'action du C1 inhibiteur
* Action au niveau du système complément
* Inhibition de la C1 estérase (blocage de l'action estèrasique du C1r et du C1s)
* Blocage de l'activation de la voie classique par la plasmine
* Action au niveau de la coagulation (inhibition de l'activation du facteur XI via le facteur XII)
* Action au niveau de la fibrinolyse (blocage de la formation de la plasmine)
* Action au niveau de la voie prékallicréine/kallicréine
Le facteur XII active la formation de kallicréine à partir de la prékalllicréine qui agit sur le kininogène pour former de la bradikinine. Le Cl inhibiteur inhibe la formation de kallicréine et de bradikinine.
IV-1.3./ Différents types de la maladie
* Type I : déficit quantitatif (environ 85 % cas, diminution de la concentration en C1 inhibiteur : taux <2 5 % N)
* Type II : déficit qualitatif (environ 15 % cas, concentration en C1 inhibiteur normale, mais diminution de l'activité fonctionnelle)
La distinction entre les différentes formes nécessite la mesure à la fois de la concentration du C1 inhibiteur et de son activité fonctionnelle.
IV-1.4./ Description clinique
Les premières manifestations se révèlent en général dans l'enfance ou l'adolescence, mais les manifestations sont plus nettes vers 20/30 ans.
Les caractéristiques de l'oedème sont similaires à celles de l'oedème de Quincke (oedème circonscrit mou et pâle, non prurigineux, persistant 2 à 3 jours, apparaissant rapidement). Cet oedème est donc un oedème récurrent non associé à de l'urticaire ou à un prurit.
Les oedèmes se manifestent au niveau de la peau (prédominant au niveau de la face et des extrémités), du tractus gastro-intestinal (crises douloureuses abdominales), du tractus respiratoire (oedèmes de la glotte très dangereux par le risque d'asphyxie qui peut être mortel).
IV-1.5./ Modes de déclenchement des crises d'oedèmes
-a- Traumatisme physique ou effort (le plus souvent)
Un traumatisme minime peut suffire à déclencher une crise. Les traumatismes au niveau de la face constituent un danger mortel et toute intervention à ce niveau doit être proscrite en l'absence de traitement préalable. Les crises peuvent être déclenchées notamment par une extraction dentaire ou une anesthésie.
-b- Stress ou anxiété
-c- Facteurs hormonaux
Contraception, puberté (peut déclencher des symptômes sévères bien que le diagnostic se fasse en général pendant la première décade), grossesse.
IV-1.6./ Physiopathologie
Lors d'un traumatisme (cause principale de l'oedème angioneurotique), il y a exposition du sous-endothélium entraînant l'activation du facteur de Hageman (XII) qui active alors la coagulation, la fibrinolyse (activation indirecte de la transformation du plasminogène en plasmine) et le système prékallicréine/kallicréine aboutissant à la formation de bradikinine.
Comme le C1 inhibiteur agit au niveau du système complément en inhibant la C1 estérase et l'activation de la voie classique par la plasmine, son déficit entraîne une consommation accrue du C4 et du C2 (dont les taux sont abaissés alors que les autres composants ont un taux normal). Il y a ainsi libération d'un peptide vasoactif (C2 kinine) issu de l'activation du C2. D'autre part, il y a une augmentation de l'activation de la voie classique par la plasmine.
Comme le C1 inhibiteur intervient aussi au niveau de la voie prékallicréine/kallicréine en inhibant cette voie. Son déficit entraîne une augmentation de la libération de bradikinine responsable d'une vasodilatation par l'intermédiaire du NO.
La libération accrue de C2 kinine et de bradikinine, deux peptides aux propriétés vasodilatatrices importantes sont responsables de la formation des oedèmes par augmentation de la pression hydrostatique au niveau de la veine post-capillaire.
IV-1.7./ Diagnostic biologique
-a- Indirect : dosage du C4 et du C2 qui sont consommés de façon importante pendant les crises d'oedèmes, mais aussi en dehors de ces crises.
-b- Direct : dosage immunochimique et fonctionnel du C1 inhibiteur permettant de faire le diagnostic du type de la maladie.
Il semble qu'il n'y est pas de relation entre le taux de C1 inhibiteur et les manifestations cliniques.
IV-1.8./ Traitement
-a- Perfusion de C1 inhibiteur : on peut apporter de façon temporaire du C1 inhibiteur en cas de traumatisme ou d'intervention chirurgicale.
-b- Androgènes. : Le danazol agit en augmentant la synthèse hépatique de Cl inhibiteur. Ce traitement est efficace chez la plupart des patients.
-c- Antifibrinolytiques : acide tranexamique et acide aminocaproïque.
IV-2. Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Elle représente la seule hémolyse corpusculaire liée à une augmentation de la susceptibilité des hématies à la lyse par le système complément.
IV-2.1./ Physiopathologie
Cette pathologie liée à un défaut d'expression de certaines protéines membranaires jouant un rôle majeur dans la protection des cellules contre l'action lytique du complément. Ceci entraîne une activation anormale du système complément et une lyse des érythrocytes responsable d'un anémie hémolytique.
Protéines en cause : CD55 ou DAF (Decay accelerating factor) et CD59 ou MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lyse).
Ce sont des protéines liées à des lipides membranaires présentes sur les polynucléaires, les plaquettes et les érythrocytes. Il y a une atteinte clonale de la cellule souche myéloide.
Ces protéines ont un élément structural commun, elles sont attachées à la membrane par une GPI (Glycosyl Phosphatidyl Inositol) qui confère à cette protéine une grande mobilité latérale. D'autre part les patients atteints d'HPN sont déficients en d'autres protéines GPI au niveau des érythrocytes, mais aussi d'autres cellules hématopoïétiques.
IV-2.2./ Description clinique
Le sujet est jeune (20 à 35 ans) présentant une hémoglobinurie répétitive dans les urines du matin associée à une anémie normochrome normocytaire régénérative, une neutropénie et/ou une thrombopénie. Les manifestations déclenchées fréquemment par intervention chirurgicale, transfusion, grossesse ou traitement martial. On constate aussi une hémosidérinurie avec hémosidéropénie secondaire.
Les complications sont des accidents thromboemboliques (fréquents au niveau de la veine sus-hépatique). Les thromboses représentent une complication majeure en rapport avec des anomalies au niveau des plaquettes : diminution de l'expression CD55/CD59 (corrélation entre le déficit en CD59 sur les plaquettes et la libération plaquettaire de microvésicules proagrégantes) et diminution du nombre des récepteurs de l'urokinase.
D'autres accidents sont des hémorragies, des aplasies médullaires ou des leucémie aiguës.
IV-2.3./ Diagnostic
Les tests fondamentaux permettant le diagnostic de la maladie sont de deux ou trois types :
-a- Tests basés sur la sensibilité accrue des érythrocytes à la lyse par le complément
* test de Ham et Dacie : ce test utilise la sensibilité à l'hémolyse des érythrocytes en sérum frais acidifié (37°C pendant une 30min car l'hémolyse et l'hémoglobinurie dans la maladie surviennent comme une conséquence de la diminution du pH.
* test au sucrose : incubation des hématies en milieu à faible force ionique favorisant la fixation du complément apporté par du sérum frais ABO compatible.
Ces deux tests sont faciles à mettre en oeuvre puisqu'ils ne nécessitent pas de matériel particulier et ils permettent un diagnostic fiable à condition que la population anormale des GR soit suffisamment importante.
-b- Techniques mettant en évidence, par cytométrie en flux, un déficit en protéines liées par le GPI à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés contre CD55 et CD59
Le déficit observé au niveau des érythrocytes est généralement faible comparé à celui observé sur les autres cellules. De ce fait l'analyse du déficit au niveau des polynucléaires est primordial permettant à elle seule de faire le diagnostic. L'analyse des monocytes a peu d'intérêt du fait du faible nombre de cellules.
L'analyse des plaquettes peut avoir un intérêt pour suivre l'évolution de la maladie puisque cette atteinte semble être plus tardive.
-c- Techniques de biologie moléculaire permettant d'étudier le gène PIG A impliqué dans la voie de biosynthèse des GPI.
Ces techniques sont plus coûteuses et nécessitent plus de matériel.
En conclusion. L'analyse des érythrocytes et des polynucléaires est une méthode sensible et spécifique permettant de diagnostiquer l'affection de façon rapide et efficace. Les tests classiques (Ham et Dacie, sucrose) suffisent. Cependant des formes acquises, survenant après aplasie médullaire ou traitements prolongés par immunosuppresseurs, nécessitent des méthodes plus sensibles comme la cytométrie en flux qui permet de détecter des clones anormaux dont la fréquence n'excède pas quelques % (on considère un déficit significatif lorsque le pourcentage des cellules est > 5%). D'autre part, cette technique a l'avantage d'évaluer la population résiduelle normale par rapport au clone déficient. Le clone déficient peut être suivi sur les polynucléaires en cas de transfusions.
IV-2.4./ Traitement
Il s'agit essentiellement d'un traitement symptomatique.
* Tranfusion si l'anémie est très importante
* Antiagrégants plaquettaires et anticoagulants pour le traitement des thromboses.
* Allogreffe de moelle osseusse (seule thérapeutique curative actuelle) dont les indication sont la répétition d'épisodes thrombotiques et les aplasies médullaires sévères.
IV-3. Déficits en protéines de la voie classique (CI, C4, C2)
Ces déficits sont associés dans environ 2/3 des cas à un syndrome lupique ou à une autre maladie auto-immune.
IV-3.1./ Déficits en C2
C'est le déficit le plus fréquent. Il touche environ 1 sujet sur 100. 000 et est associé au lupus érythémateux disséminé (environ 5,9 % des sujets porteurs d'un LED sont hétérozygotes pour le déficit en C2, la moitié des cas de déficits hétérozygotes en C2 sont asymptomatiques et l'autre moitié est associée à une maladie auto-immune (LED, cryoglobuline, nombreuses autres maladies à complexes immuns...).
IV-3.2./ Déficits en C1/C4
Ces déficits semblent aussi liés au LED et bien que très rares seraient associés à des manifestations cliniques plus sévères.
Au niveau du gène C4, il y a deux gènes C4A et le C4B colocalisés au niveau des gènes des antigènes de classe III du système majeur d'histocompatibilité. Le déficit en C4A est associé au lupus car cette protéine joue un rôle très important dans l'élimination des CI. On retrouve le déficit en C4 dans d'autres maladies auto-immunes comme le Goujerot Sjögren.
L'association des déficits de la voie classique aux maladies auto-immunes est corrélée à la fonction de la voie classique dans l'élimination des CI par l'intermédiaire du CR1. En effet, l'intervention des composants du début de la voie classique est particulièrement critique dans l'élimination des CI. La fixation du C3b au sein des CI modifie leurs propriétés physicochimiques et favorise leur solubilisation. De plus, la densité des récepteurs du C3b à la surface des érythrocytes est diminuée chez les patients atteints de LED ainsi que celle des récepteurs des fragments Fc. Les composants du complément, notamment le C3b, attachés aux CI solubles permettent leur transport, leur ingestion et leur dégradation par des cellules portant le récepteur correspondant pour le complément. En cas de déficit de la voie classique, ce mécanisme est inefficace entraînant le dépôt des CI au niveau des tissus. L'accumulation des CI active les phagocytes provoquant une inflammation et des lésions locales dans les tissus.
IV-3.3./ LED et déficits en composants du C
Outre l'âge précoce de survenue du LED, il existe des particularités propres aux LED survenant lors de déficits génétiques du système complément.
Les signes cutanés sont fréquents sous forme de lésions étendues et photosensibles. L'aspect discoïde apparaît plus important que dans le
LED classique.
Les manifestations articulaires, l'alopécie et les ulcères buccaux ont la même fréquence dans les deux types de LED.
Les lésions pleuropéricardiques et neurologiques semblent moins fréquentes dans le LED associé à un déficit du système complément.
Le taux d'anticorps antinucléaires est peu élevé et les anticorps antiADNn sont plus souvent absents dans la forme associée au déficit en C.
IV-4. Déficits en protéines de la voie alterne
Les déficits de la voie alterne sont beaucoup moins fréquents que les déficits de la voie classique.
IV-4.1./ Déficits en C3
L'incidence de ce déficit est faible, mais le C3 a de multiples activités et sa position au départ de la voie alterne et centrale à la jonction de la voie classique et de la voie alterne explique l'importance de son absence.
Le déficit en C3 est associé a des infections à germes pyogènes. Ces sujets vont présenter des infections récidivantes et notamment des infections à Neisseria.
Par ailleurs, ce déficit peut être associé à des maladies auto-immunes (relation avec le rôle du C3b dans la clearance des CI).
IV-4.2./ Déficits en properdine, facteur B et D
La properdine exalte l'activité de la voie alterne et son déficit, comme celui des facteurs B et D, entraîne une augmentation de la susceptibilité aux germes pyogènes et notamment à Neiseria. Par contre, ce déficit n'est pas associé à des maladies à CI.
IV-4.3./ Déficits en facteurs H et I
Ces déficits s'accompagnent d'un syndrome similaire au déficit en C3, car du fait de l'absence de contrôle de la voie alterne du complément, on obtient des taux très bas de C par hypercatabolisme.
IV-5. Déficits en l'un des composants terminaux de la voie commune C5/C6/C7/C8 ou C9
Les sujets déficitaires en C5, C6, C7 ou C8 vont présenter des infections répétées et sévères à N. Meningitidis et Gonorrhoae et à moindre degré par le pneumocoque chez environ la moitié des sujets déficitaires.
L'opsonisation et la phagocytose liées au C3 sont normales, mais il y a une diminution de l'activité bactéricide du sérum. Ceci montre l'importance de la phase lytique dans la défense contre ces micro-organismes.
Le déficit en C9 commun au Japon est asymptomatique sans doute parce que le complexe C5/C8 possède déjà un certain degré d'activité lytique.
V-DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS LIES AUX POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES (tableau XII-VI)
Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont les premiers leucocytes à arriver au niveau du foyer inflammatoire. Différentes propriétés caractérisent ces cellules :
* fonction de déplacement sous l'influence de molécules chimiotactiques
* fonction d'adhérence aux cellules et à la matrice conjonctive tissulaire par l'intermédiaire de molécules d'adhésion
* fonction de phagocytose vis-à-vis de nombreuses particules telles que des bactéries. Les PN possèdent des récepteurs membranaires pour le C3b ainsi que pour le fragment Fc des IgG (opsonisation des bactéries par le complément ou les IgG). Une fois la particule phagocytée, le PN activé dispose de nombreuses enzymes (lysozyme, myéloperoxydase) et produit des radicaux oxygénés (suite à l' « explosion oxydative ») permettant la destruction de la plupart des micro-organismes.
Différents déficits primitifs touchant certaines fonctions des PN ont été décrits.
V-1. Granulomatose septique chronique de Good
La granulomatose septique chronique est une maladie provoquée par un déficit en NADPH oxydase, système enzymatique impliqué dans la production d'anions superoxydes O2- par la réaction suivante :
NADPH + 2 02 donne NADP+ + 2 02- + H+
Le déficit en 02- rend la cellule totalement incapable de détruire les micro-organismes ingérés.
Etant donné que la NADPH oxydase est constituée de nombreux composants, le phénotype de la granulomatose septique chronique peut résulter de différentes anomalies génétiques affectant l'un ou l'autre de ces composants. La prévalence de cette maladie est faible (1/1.000.000), mais elle a contribué à la connaissance du métabolisme oxydatif des PN.
V-1.1./ Description clinique
Les premiers symptômes surviennent très tôt (75% dans la première année de vie et 90% avant le deuxième anniversaire), plus rarement au cours de l'adolescence et exceptionnellement à l'âge adulte. Les manifestations sont similaires quel que soit l'âge ou l'anomalie moléculaire.
Le tableau est dominé par des infections bactériennes (bactéries catalase+ (S. aureus), entérobactéhes Gram- .et aspergillus) à répétition du revêtement cutané, des ganglions (adénites suppurées), des poumons (pneumonies ou abcès pulmonaires), de l'os (ostéomyélites) et du foie (abcès hépatiques récidivants). Septicémies et méning